Une nouvelle approche pour lutter contre la stéatose hépatique

Anciennement appelée «stéatose hépatique non alcoolique», la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) touche environ 25 % de la population mondiale. Sa forme sévère, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), peut entraîner une fibrose hépatique voire une insuffisance hépatique. Avec un seul traitement autorisé actuellement disponible, il est essentiel de trouver des solutions pour les MASLD et MASH.

Les MASLD et MASH sont étroitement liées à l’obésité, à une mauvaise alimentation et au manque d’exercice. Ces conditions entraînent une accumulation de graisse dans le foie, ce qui peut provoquer une inflammation et des cicatrices. Avec le temps, cela peut évoluer vers une fibrose et une cirrhose, entraînant des atteintes hépatiques sévères. Malgré leur prévalence, les options thérapeutiques disponibles pour les personnes souffrant de MASLD et MASH sont limitées.

Un autre problème est la diminution des taux d’une molécule appelée NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide), qui joue un rôle clé dans de nombreux processus cellulaires, y compris la production d’énergie, la réparation de l’ADN et le contrôle de l’inflammation. Dans les MASLD et MASH, les taux de NAD+ diminuent, ce qui contribue aux atteintes hépatiques et à l’évolution de la maladie. Rétablir les taux de NAD+ pourrait potentiellement stopper, voire annuler, ces atteintes – la question est de savoir comment?

Une équipe de scientifiques sous la houlette de Johan Auwerx de l’EPFL a montré que l’inhibition d’une enzyme appelée ACMSD pourrait être la solution. L’ACMSD (α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde décarboxylase) est principalement présente dans le foie et les reins. Elle est impliquée dans la dégradation de l’acide aminé tryptophane et limite la production de NAD+. En bloquant l’ACMSD, les chercheuses et chercheurs ont découvert qu’ils pouvaient augmenter les taux de NAD+ dans le foie, ce qui réduisait l’inflammation, les dommages à l’ADN et la fibrose dans les modèles murins de MASLD/MASH.

Les chercheuses et chercheurs ont utilisé plusieurs modèles, notamment des cellules hépatiques de rongeurs et des organoïdes hépatiques humains – des foies miniatures cultivés en laboratoire. Ils ont également donné à des souris une alimentation de type occidental riche en graisses pour reproduire les conditions qui provoquent les MASLD et MASH chez les êtres humains. Une fois que la maladie s’est développée chez les souris, ils leur ont administré un inhibiteur de l’ACMSD appelé TLC-065 et ont mesuré ses effets sur la fonction hépatique et les taux de NAD+ dans le foie des souris ainsi que ses effets sur les organoïdes hépatiques humains.

Les résultats sont prometteurs: l’inhibition de l’ACMSD a augmenté significativement les taux de NAD+, en particulier dans le foie, où l’ACMSD joue un rôle essentiel dans le métabolisme énergétique et protège contre les dommages à l’ADN. Cette augmentation des taux de NAD+ a réduit l’inflammation et a annulé la fibrose et les dommages à l’ADN dans le foie des souris traitées. Parallèlement, ils ont découvert que l’inhibition de l’ACMSD dans les organoïdes hépatiques humains réduit également les marqueurs des dommages à l’ADN.

Les résultats indiquent que le blocage de l’ACMSD pourrait être un nouveau traitement potentiel pour les MASLD et MASH. Stimuler la production de NAD+ dans le foie pourrait protéger contre les atteintes graves causées par ces maladies, réduisant ainsi la probabilité d’évolution vers une cirrhose. Cette approche met également en évidence l’importance des voies métaboliques dans la maladie hépatique et offre avec l’ACMSD une nouvelle cible pour le développement de médicaments.

Autres contributeurs

• Centre médical de l’hôpital pour enfants de Cincinnati (CCHMC)
• Amsterdam UMC
• Université de Lausanne
• OrsoBio, Inc
• Université d’Osaka