Ce qui sous-tend la réponse des mitochondries au stress

Traçage du mécanisme d’activation de la réponse des mitochondries au stress et de l’espérance de vie chez le ver C. elegans. Crédit : Terytty Yang Li and Arwen W. Gao, EPFL

Traçage du mécanisme d’activation de la réponse des mitochondries au stress et de l’espérance de vie chez le ver C. elegans. Crédit : Terytty Yang Li and Arwen W. Gao, EPFL

Des scientifiques de l’EPFL ont découvert que certaines enzymes jouent un rôle décisif dans les réponses au stress. Ces dernières protègent le fonctionnement des mitochondries, améliorent la santé ainsi que l’espérance de vie.

Organelles cellulaires probablement les plus connues, les mitochondries jouent un rôle essentiel dans la production d’énergie à partir de nourriture. Il n’est pas surprenant que les mitochondries puissent être stressées et lésées. En situation de stress, les mitochondries activent plusieurs mécanismes de défense: des voies biochimiques «à effet domino» qui leur permettent de réparer leurs défauts et de recouvrir ou améliorer leur santé.

Il existe un lien notable entre des mitochondries sous stress et le vieillissement et de nombreuses maladies liées à l’âge. Le dysfonctionnement des mitochondries est à l’origine de maladies du métabolisme, des systèmes cardiovasculaire et neuromusculaire, et même de certains cancers. En raison de leur rôle décisif dans la survie et la santé, les mitochondries ont développé plusieurs mécanismes de réponse au stress pour adapter leur fonctionnement à l’environnement cellulaire en perpétuel changement. Mais on ne comprend toujours pas comment ces réponses au stress sont régulées.

Aujourd’hui, une équipe de scientifiques sous la direction de Johan Auwerx à la Faculté des sciences de la vie de l’EPFL a découvert que le stress mitochondrial provoque des changements épigénétiques d’ordre général mais aussi très spécifiques, auxquels participent des enzymes déchiffrant l’ADN compact dans le noyau cellulaire pour activer des gènes. Ces enzymes sont nommées histone acétyltransférases car elles interagissent avec les protéines histones qui enveloppent l’ADN dans une structure appelée chromatine. Les résultats sont publiés dans Nature Aging.

En étudiant la chromatine du nématode C. elegans – un organisme très utilisé dans l’étude du vieillissement – les scientifiques ont découvert qu’une histone acétyltransférase nommée CBP-1 joue un rôle clé dans les changements épigénétiques provoqués par la réponse des mitochondries au stress, en transformant leur signal de stress en une transcription coordonnée d’un certain nombre de gènes qui sont connus pour être impliqués dans la réponse des mitochondries au stress.

«Les effets bénéfiques de la réponse des mitochondries au stress, telles que la résistance à des infections pathogènes, une meilleure protéostase contre l’agrégation de β-amyloïdes – en partie responsables de la maladie d’Alzheimer – et une espérance de vie prolongée, dépendent presque complètement de ces changements épigénétiques», affirme Terytty Yang Li, principal auteur de l’étude. «L’analyse de populations de souris et d’êtres humains, ainsi que des études génétiques et pharmacologiques de perte de fonction dans des cellules mammaliennes, indiquent clairement que ce mécanisme épigénétique impliqué dans la régulation de la réponse au stress, la santé et l’espérance de vie est également conservé chez les souris et les êtres humains.»

«Nos travaux identifient un nœud conservé de manière évolutive pour le signalement du stress mitochondrial qui protège le fonctionnement des mitochondries, améliore la santé et l’espérance de vie», affirme Johan Auwerx. «Nous sommes convaincus que les médicaments qui ciblent ces voies de stress mitochondrial peuvent être intéressants pour freiner le processus de vieillissement.»

Légende de l'image: Traçage du mécanisme d’activation de la réponse des mitochondries au stress et de l’espérance de vie chez le ver C. elegans. L’activation de la réponse des mitochondries au stress par la désactivation de la cco-1 (cytochrome c oxydase-1) dans le rapporteur hsp-6p::gfp du ver C. elegans (à gauche) protège le fonctionnement des mitochondries, améliore la santé ainsi que l’espérance de vie. Li et al. montrent que la désactivation de la cbp-1, qui code l’orthologue de ver des acétyltransférases CBP/p300 mammaliennes, bloque considérablement la réponse des mitochondries au stress (ver à droite), soulignant le rôle décisif des protéines CBP/p300 dans l’homéostasie mitochondriale et l’espérance de vie. Crédit : Terytty Yang Li and Arwen W. Gao, EPFL

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Références

Terytty Yang Li, Maroun Bou Sleiman, Hao Li, Arwen W. Gao, Adrienne Mottis, Alexis Maximilien Bachmann, Gaby El Alam, Xiaoxu Li, Ludger J. E. Goeminne, Kristina Schoonjans, Johan Auwerx. The transcriptional coactivator CBP/p300 is an evolutionarily conserved node that promotes longevity in response to mitochondrial stress. Nature Aging, 2021. DOI: 10.1038/s43587-020-00025-z


Source: EPFL