Le NAD+ contre la détérioration musculaire liée à l'âge

Des scientifiques de l’EPFL ont découvert que des agrégats de protéines semblables à ceux dans la maladie d’Alzheimer sont à l’origine de la détérioration musculaire observée avec le vieillissement. Mais on peut agir contre les effets de ces agrégats en stimulant le taux de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), ce qui active les systèmes de défense des mitochondries dans les cellules et rétablit la fonction musculaire.

Plus on vieillit, plus nos muscles s’affaiblissent, ce qui explique la fragilité et l’incapacité physique qui accompagnent la vieillesse. Cette détérioration musculaire, outre le fait qu’elle concerne chaque individu, représente une charge très lourde pour les systèmes publics de santé. Les travaux de recherche dans les processus biologiques et les biomarqueurs qui définissent le vieillissement musculaire n’ont pas encore permis de déterminer les causes sous-jacentes.

Aujourd’hui, une équipe de scientifiques du laboratoire de Johan Auwerx à la Faculté des sciences de la vie de l’EPFL s’est penchée sur la question sous un angle différent : les similitudes entre le vieillissement musculaire et les maladies musculaires dégénératives. Ils ont découvert que des agrégats de protéines se déposent dans les muscles du squelette pendant le vieillissement naturel, et qu’en les bloquant on peut prévenir les effets néfastes du vieillissement musculaire. Cette étude est publiée dans Cell Reports.

« Dans les maladies musculaires liées à l’âge, comme la myosite à inclusions, nos cellules luttent pour maintenir un pliage correct des protéines, amenant les protéines mal repliées à précipiter. Celles-ci forment des agrégats de protéines toxiques dans les muscles », explique Johan Auwerx. « Le composant principal de ces agrégats de protéines est la bêta-amyloïde, comme dans les plaques amyloïdes dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. »

Dans cette étude, les scientifiques identifient les agrégats de protéines de type amyloïdes dans les muscles matures de différentes espèces, du nématode C. elegans aux êtres humains. Ils ont également découvert que ces agrégats dégradent la fonction mitochondriale. Bien qu’on ait suggéré que ces protéines agrégées contribuent au vieillissement du cerveau, c’est la première fois qu’on démontre qu’elles participent au vieillissement musculaire et dégradent directement les mitochondries. « Ces agrégats protéotoxiques anormaux pourraient servir de nouveaux biomarqueurs pour le processus de vieillissement, au-delà du cerveau et des muscles », ajoute Johan Auwerx.

Mais est-il possible d’infléchir la formation des agrégats de protéines ? Pour y répondre, les chercheurs ont administré à des vers la vitamine nicotinamide riboside et l’anticancéreux Olaparib. Tous deux stimulent le taux de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), une biomolécule essentielle au maintien de la fonction mitochondriale, et dont le taux décline au cours du vieillissement.

Chez les vers, les deux composés ont activé les systèmes de défense des mitochondries, même quand ils sont administrés à un âge avancé. L’activation du « système de contrôle qualité des mitochondries » a réduit les agrégats de protéines amyloïdes liés à l’âge et a amélioré la santé et l’espérance de vie des vers.

Les scientifiques ont ensuite travaillé sur des tissus musculaires humains, prélevés de sujets âgés et de patients atteints de myosite à inclusions. L’activation des mêmes systèmes de contrôle qualité des mitochondries a engendré des améliorations similaires de l’homéostasie protéique et mitochondriale. Ces résultats encourageants ont amené les chercheurs à tester la nicotinamide riboside sur des souris âgées. Le traitement a également activé les systèmes de défense des mitochondries et a réduit le nombre et la taille des agrégats amyloïdes dans différents tissus musculaires du squelette.

« Les médicaments qui stimulent le contrôle qualité des mitochondries peuvent donc être testés en phase clinique pour contrer les effets de ces agrégats protéotoxiques liés à l’âge et rajeunir les tissus », confie Mario Romani, le premier auteur de l’étude.

Autres contributeurs

  • Université CHA
  • Université de science et de technologie de Gwangju
  • École de médecine de l’université nationale de Chungnam
Funding

China Scholarship Council

Fondation nationale pour la recherche de Corée

FAPESP

EPFL

Conseil Européen de la Recherche (CER)

Fonds national suisse de la recherche scientifique (FNS)

Fondation Suisse de Recherche sur les Maladies Musculaires (FSRMM)

Fondation Marcel Levaillant

References

Mario Romani, Vincenzo Sorrentino, Chang-Myung Oh, Hao Li, Tanes Imamura de Lima, Hongbo Zhang, Minho Shong, Johan Auwerx. NAD+ boosting reduces age-associated amyloidosis and restores mitochondrial homeostasis in muscle. Cell Reports 19 January 2021. DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108660