Les mitochondries stressées survivent aux infections respiratoires

De nombreuses infections respiratoires, comme la grippe ou le COVID-19, infligent un stress important aux cellules et organes, ce qui peut conduire au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), lequel peut entraîner la mort chez les personnes âgées ou fragilisées.

«De nouvelles approches thérapeutiques visant à lutter contre le SDRA, au lieu de combattre l’agent infectieux, pourraient stimuler la tolérance de l’organisme hôte vis-à-vis du challenge inflammatoire en activant ses réponses adaptatives naturelles au stress», explique le professeur Johan Auwerx de la Faculté des sciences de la vie de l’EPFL.

Dans une récente étude, Adrienne Mottis de l’EPFL et ses collègues ont montré qu’une telle approche peut tirer profit d’un phénomène biologique connu sous le nom de «mitohormèse». Cette dernière décrit le fait qu’un léger stress subi par les mitochondries d’une cellule peut induire une série de réponses compensatoires qui améliorent la santé et la viabilité de la cellule.

Les mitochondries sont les principaux organites de synthèse d’énergie de la cellule et sont donc constamment surveillées par les « systèmes de contrôle» de la cellule. Si les mitochondries fonctionnent mal ou sont soumises à un stress, ce contrôle continu de la qualité peut activer des réponses compensatoires adaptatives appelées «réponses au stress mitochondrial».

«Un faible niveau de stress mitochondrial peut donc être globalement bénéfique pour la cellule et l’organisme, car l’effet positif de ces réponses au stress peut l’emporter sur l’effet négatif du facteur de stress initial», explique Adrienne Mottis, qui a dirigé l’étude. Cette hypothèse est confirmée par des études antérieures révélant que l’induction de la mitohormèse peut prolonger la durée de vie en contrebalançant les effets des troubles liés à l’âge ou au métabolisme.

Les mitochondries ont évolué à partir de bactéries au cours de l’évolution et sont ainsi sensibles elles aussi à certains antibiotiques. Les chercheuses et chercheurs ont donc examiné divers antibiotiques susceptibles de stresser les mitochondries. Ils ont identifié de nouvelles molécules de la famille des tétracyclines, une classe d’antibiotiques qui bloque la synthèse des protéines mitochondriales et qui est utilisée pour lutter contre un certain nombre d’infections, telles que l’acné, le choléra, la peste, la malaria et la syphilis.

Les chercheuses et chercheurs ont passé au crible 52 tétracyclines et ont sélectionné des molécules, comme la 9-tert-butyldoxycycline (9-TB), qui sont très puissantes pour déclencher la mitohormèse, même à faible dose, tout en n’ayant aucun effet antibiotique – c’est-à-dire qu’elles ne perturbent pas le microbiome de l’hôte. À la suite de tests effectués sur des souris, les composés ont déclenché un léger stress mitochondrial et des réponses mitohormétiques bénéfiques qui ont renforcé la tolérance des animaux à l’infection par le virus de la grippe.

«Plus important encore, notre étude révèle que les réponses mitochondriales déclenchées par la 9-TB activent la voie de signalisation ATF4, une réponse bien connue à divers facteurs de stress cellulaire , et mobilisent également les voies de signalisation de l’immunité innée, la réponse dite interféron de type I», ajoute Johan Auwerx. «Ainsi, la 9-TB a amélioré la survie des souris soumises à une infection grippale mortelle alors qu’elle n’a pas eu de répercussions sur la charge virale. Les hôtes résistants combattent l’infection en déclenchant une réponse immunitaire qui réduit la charge pathogène, tandis que la tolérance fait référence aux mécanismes qui limitent l’ampleur du dysfonctionnement des organes et des lésions tissulaires provoqués par l’infection, sans nécessairement avoir des répercussions sur la charge pathogène.»

L’étude révèle que la 9-TB peut induire une tolérance à l’infection grippale chez la souris en réduisant l’étendue des dommages inflammatoires et tissulaires sans affecter son microbiome. «Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles thérapies en ciblant les mitochondries et la mitohormèse pour lutter contre les problèmes inflammatoires et les infections», écrivent les auteurs.

Autres contributeurs

• Nagi Bioscience SA
• Université Monash
• Echelon Biosciences