Modélisation des maladies hépatiques et rénales

«Dans le cadre de ces deux études, nous avons examiné de quelle manière les origines génétiques de la souris affectent sa sensibilité à la stéatose hépatique et le passage de l’insuffisance rénale aiguë à la maladie rénale chronique», explique le professeur Johan Auwerx de l’EPFL. «Ces maladies touchent des millions de personnes dans le monde et ne disposent actuellement d’aucun traitement. Le fait d’avoir des modèles animaux qui reproduisent fidèlement la maladie humaine accélérera le développement de médicaments.»

De l’insuffisance rénale à la maladie rénale

Les maladies rénales sont un problème de santé majeur à l’échelle mondiale: plus de 20 % de la population sont atteints d’une insuffisance rénale aiguë et 10 % d’une maladie rénale chronique. Bien qu’elle soient en grande partie évitables, les maladies rénales sont causent de morbidité et de mortalité, directement et à travers un risque acru de maladies cardiovasculaires.

En collaboration avec des scientifiques de la société pharmacétique Janssen, l’équipe de Johan Auwerx a comparé la réponse de sept modèles de souris à une insuffisance rénale aiguë, ce qui lui a permis d’analyser leur sensibilité à l’insuffisance rénale aiguë et la transition vers une maladie rénale chronique. L’objectif était d’établir une base de référence pour la réponse des souches de souris à l’insuffisance rénale.

Cette approche a mis en évidence une réponse spécifique de chaque souche, une des souches de souris étant totalement résistante au passage de l’insuffisance rénale aiguë à la maladie rénale chronique, tandis qu’une autre souche, dite «souche PWK/PhJ», y était très sensible.

Cette souche particulière provient de souris sauvages, par opposition aux souris élevées en laboratoire. Étant génétiquement distincte de ses homologues de laboratoire, la souche PWK/PhJ est un outil précieux pour la cartographie génétique des facteurs de risque pour les maladies rénales.

Selon l’étude, la sensibilité des souris de la souche PWK/PhJ est liée à une fonction mitochondriale inférieure à la normale, à une inflammation persistante et à une fibrose prononcée, autant de facteurs qui accélèrent le passage de l’insuffisance rénale aiguë à la maladie rénale chronique.

En comparant les résultats de cette étude avec les maladies rénales humaines, les chercheuses et chercheurs ont découvert des changements métaboliques critiques qui sont communs à toutes les espèces. Plus précisément, ils ont observé que la modulation des voies immunitaires et mitochondriales, y compris le métabolisme du NAD+, au cours du rétablissement initial était prédictif d’une rémission à long terme.

Maladie hépatique

Dans la seconde étude, l’équipe de Johan Auwerx et ses collègues de Janssen se sont penchés sur la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), qui est la maladie hépatique chronique la plus répandue. La NAFLD touche environ 25 % de la population occidentale. La NAFLD inclut plusieurs maladies hépatiques, allant d’affections bénignes à la stéatohépatite non alcoolique (NASH) sévère, une maladie hépatique progressive caractérisée par une stéatose (foie gras), une inflammation et même une fibrose du foie.

«Malgré les efforts considérables déployés pour trouver des modèles murins de la NASH, un modèle reproduisant la maladie humaine fait toujours défaut», souligne Giorgia Benegiamo, principale autrice de l’étude. «Nous avons étudié la sensibilité à la NASH de souris issues de sept origines génétiques différentes, dans le cadre d’un régime alimentaire et de conditions environnementales qui reproduisent autant que possible le mode de vie humain.»

L’étude a révélé que, malgré une exposition au même environnement, chaque souche de souris réagissait très différemment. Une fois encore, les souris de souche PWK/PhJ se sont révélées être les plus sensibles à la NAFLD et à la NASH, et également la seule souche à présenter une progression vers la NASH fibrotique.

«Nous avons été surpris de découvrir un ensemble aussi vaste de réponses phénotypiques chez des souris exposées exactement aux mêmes défis métaboliques», indique Giorgia Benegiamo. «Le principal résultat de notre étude est l’identification d’un nouveau modèle murin de NASH qui reproduit fidèlement la maladie humaine et qui sera extrêmement utile pour développer et tester de nouvelles stratégies thérapeutiques.»

La souche PWK/PhJ est un nouveau modèle murin de NASH qui présente les symptômes du syndrome métabolique et développe une stéatose hépatique, une inflammation et une fibrose. Elle modélise donc avec succès plusieurs aspects de la NASH chez l’être humain. Au niveau moléculaire, les souris de souche PWK/PhJ développent de graves dysfonctionnements mitochondriaux.

«Dans les deux études, nous avons constaté que le dysfonctionnement mitochondrial sous-tend la progression de la maladie. Nous avons identifié des souches de souris très sensibles et d’autres très résistantes», affirme Johan Auwerx. «Disposer de meilleurs modèles permettra d’accélérer le développement de médicaments pour ces maladies, pour lesquelles les besoins médicaux sont immenses.»