Les modifications de protéines: clés des maladies neurodégénératives

Les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, représentent un enjeu de santé majeur car elles touchent plus de 50 millions de personnes dans le monde. L’une des caractéristiques communes de ces maladies est l’accumulation, dans le cerveau, d’agrégats de protéines mal repliées, appelées fibrilles amyloïdes. Ces dernières perturbent le fonctionnement normal des cellules et finissent par les détruire.

Dans une récente étude, des scientifiques sous la houlette de Hilal Lashuel de l’EPFL et de Matthew R. Pratt de l’USC ont réalisé une avancée importante. Ils ont découvert comment les modifications post-traductionnelles (PTM), c’est-à-dire les modifications que subissent les protéines après leur synthèse dans la cellule, peuvent influencer la formation et la pathogénicité de ces fibrilles amyloïdes.

Les chercheuses et chercheurs ont étudié la protéine alpha-synucléine, qui est associée à la formation de fibrilles amyloïdes dans la maladie de Parkinson. Ils ont examiné une modification spécifique que subit la protéine, appelée O-GlcNAc (O-linked β-N-acetylglucosamine).

L’O-GlcNAc est un type de modification qui ajoute une molécule de sucre unique à des résidus de sérine ou de thréonine spécifiques dans la protéine, altérant ainsi la fonction et les propriétés de cette dernière. Cette modification a été associée à plusieurs processus biologiques, notamment l’agrégation des protéines et la neurodégénérescence. Il s’est avéré que cette modification, en particulier sur l’alpha-synucléine, ralentit l’agrégation de fibrilles amyloïdes et protège potentiellement les neurones.

De précédentes études menées par les équipes de Matthew R. Pratt et de Hilal Lashuel ont montré que l’accentuation de la modification O-GlcNAc pourrait avoir un potentiel thérapeutique dans les premiers stades de la maladie neurodégénérative. Cela modifierait les propriétés des agrégats de protéines et empêcherait leur croissance et leur propagation dans le cerveau, ce qui pourrait ralentir la progression de la maladie.

En s’appuyant sur ces données, l’équipe a utilisé des méthodes chimiques innovantes pour produire des fibrilles d’alpha-synucléine modifiées, en collaboration avec l’équipe de Virginia Lee de l’Université de Pennsylvanie. Elle a également eu recours à des modèles cellulaires et animaux pour étudier l’impact de l’O-GlcNAc sur les propriétés pathogènes de l’alpha-synucléine, et a travaillé avec l’équipe de Lorena Saelices de l’UT Southwestern Medical Center pour observer les fibrilles modifiées au moyen de la cryomicroscopie électronique.

L’étude a révélé que l’accentuation de cette modification produit des fibrilles présentant des caractéristiques structurelles et biochimiques distinctes. Ces fibrilles donnent naissance à une souche de fibrilles amyloïdes présentant une capacité d’agrégation considérablement réduite dans les neurones et les modèles animaux de la maladie de Parkinson. Il est intéressant de noter que cette souche de fibrilles peut entraîner une agrégation in vitro, mais pas dans les neurones ni chez les souris vivantes.

«Nos résultats montrent que cet environnement cellulaire joue un rôle important dans la détermination de la pathogénicité de cette protéine», déclare Anne-Laure Mahul-Mellier, qui fait partie des premiers co-auteurs et co-autrices de l’étude.

Selon l’étude, des modifications comme l’O-GlcNAc pourraient jouer un rôle dans la modulation de la pathogénicité de l’alpha-synucléine, ce qui ouvre de nouvelles pistes de recherche et de traitements potentiels. Par exemple, le ciblage du processus de modification O-GlcNAc pourrait aboutir à des traitements qui modifient la progression de la maladie de Parkinson en influençant la capacité des espèces pathogènes d’alpha-synucléine à se propager dans différentes aires cérébrales.

Dans une note de recherche publiée dans la revue Nature, les autrices et auteurs écrivent: «Nos travaux sur la modification O-GlcNac de l’[alpha-synucléine] permettent de mieux comprendre les déterminants moléculaires de la pathobiologie des fibrilles amyloïdes et fournissent de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir la croissance et la propagation des amyloïdes aux stades précoces et tardifs du développement et de la progression des maladies.»

Autres contributeurs

• UT Southwestern Medical Center
• Université de Pennsylvanie