Vieillissement et cancer: une enzyme protège les chromosomes

Lorsque les cellules se divisent, elles consignent tout leur matériel génétique dans les chromosomes étroitement enroulés. Les extrémités de nos chromosomes ont une structure unique, nommée télomère. La réplication des télomères exige des mécanismes spécialisés, et les organismes adultes n'en possèdent que dans un petit nombre de cellules. Cela signifie que les chromosomes deviennent plus courts au fil du temps, ce qui réduit la durée de vie des cellules et contribue au vieillissement. Les télomères sont également très sensibles au dommage oxydatif, qui affecte leur capacité à se répliquer. Des scientifiques de l’EPFL viennent de découvrir une protéine qui s’associe avec les chromosomes au cours de la division cellulaire et protège leurs extrémités du dommage oxydatif. La découverte, publiée dans Cell Reports, pourrait avoir des implications significatives sur la manière dont nous pourrions traiter le cancer et d’autres maladies liées au vieillissement dans le futur.

Division, dommage et raccourcissement

Une transmission précise du génome d’une cellule à sa descendance est vitale pour maintenir ses caractéristiques, et la santé de l’organisme tout entier. Notre génome est exposé à des dommages de manière permanente sous l'effet de facteurs environnementaux tels que la lumière du soleil et les radicaux oxygène, qui sont des sous-produits de nos fonctions métaboliques normales. Comme tel, le dommage oxydatif constitue une menace constante à l’ensemble de la vie sur Terre.

Les cellules ont développé de nombreuses défenses anti-oxydatives, mais certaines parties de la cellule, comme l’extrémité des chromosomes – les télomères – sont particulièrement vulnérables à ce dommage. Les télomères sont des séquences de nucléotides répétitifs à chaque extrémité du chromosome. Leur rôle consiste à empêcher cette extrémité de subir des dommages, ou de fusionner avec d’autres chromosomes, ce qui serait catastrophique pour la cellule. Dans la plupart des tissus adultes, chaque fois que la cellule se divise, ses chromosomes se raccourcissent légèrement; au final, les télomères se raccourcissent tellement que l’extrémité du chromosome se trouve exposée, ce qui provoque soit la mort de la cellule, soit un blocage irréversible des divisions futures. Ce processus est accéléré par le dommage oxydatif. La théorie dominante du vieillissement, comme celle du cancer, assigne un rôle central au dommage oxydatif des télomères dans ces processus.

Une enzyme qui protège les télomères

Les chromosomes sont constitués d’ADN étroitement enroulé autour de protéines spécialisées. Le laboratoire de Joachim Lingner et Viesturs Simanis à l’EPFL a analysé la constitution des protéines des télomères au cours du cycle complet de la cellule afin de mieux comprendre comment le dommage oxydatif affecte les télomères durant la division.

Les chercheurs ont mis en œuvre de nombreuses techniques de biologie moléculaire, y compris une technique relativement nouvelle appelée QTIP, qui marque les différentes protéines dans les chromosomes de manière à ce que les chercheurs puissent comparer et identifier des différences quantitatives dans la composition des protéines des télomères, lors des différentes phases du cycle de vie.

L'étude a identifié une enzyme nommée Peroxirédoxine 1 (PRDX 1). Elle agit comme une enzyme antioxydante, ce qui signifie qu'elle est utilisée par les cellules pour atténuer les effets du dommage oxydatif.

A l'aide de la QTIP, les chercheurs ont trouvé de grandes quantités de PRDX 1 sur les télomères au cours de deux phases du cycle cellulaire: la phase pendant laquelle la cellule synthétise le nouvel ADN et duplique son matériel génétique (phase S) et, pendant la phase qui suit immédiatement (G2), lorsque la taille de la cellule s'accroît juste avant qu'elle commence à se diviser.

Au moyen de techniques génétiques, les scientifiques ont retiré la PRDX 1 des cellules, et ils ont constaté que les télomères étaient encore plus sensibles au dommage oxydatif. Cela signifie que PRDX 1 joue un rôle antioxydant qui protège les télomères.

De plus, les chercheurs ont pu éclairer la manière dont le dommage oxydatif affecte les télomères. Lorsqu'ils ont incorporé un nucléotide endommagé par l'oxydation dans des télomères, ils ont découvert que le chromosome cessait de croître. La raison en est que l'enzyme nommée télomérase, qui construit les chromosomes en les allongeant, avait abruptement abandonné le processus lorsqu'elle a rencontré le nucléotide endommagé. Dans la mesure où le cancer a besoin de télomérase pour survivre, cette découverte pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour attaquer cette enzyme dans le cancer.

«Notre étude lie le dommage oxydatif et les télomères, qui tous deux ont été précédemment reliés au vieillissement et au cancer», dit Joachim Lingner. En plus de ceux-ci, le dommage oxydatif des télomères est aussi lié à l'insuffisance cardiaque et à la dystrophie musculaire.

Après avoir identifié PRDX 1, le laboratoire de Lingner va désormais tenter de déterminer s'il existe d'autres enzymes antioxydantes susceptibles de protéger les télomères: «Nous nous attendons à ce que des études complémentaires de ce problème apportent des connaissances qui nous aideront à comprendre les mécanismes du développement du cancer, du vieillissement et des maladies héréditaires.»

Cette étude a été financée par le Fonds national suisse, le NCCR RNA disease network, le European Commission’s Seventh Framework Programme (CodeAge),la Ligue suisse contre le cancer et l'EPFL.

Référence

Eric Aeby, Wareed Ahmed, Sophie Redon, Viesturs Simanis, Joachim Lingner. Peroxiredoxin 1 protects telomeres from oxidative damage and preserves telomeric DNA for extension by telomerase. Cell Reports 17, 1­-8. DOI: 10.1016/j.celrep.2016.11.071