Une mini-vessie humaine révèle la cause des infections récurrentes

La vessie n’est pas un simple réservoir statique: sa paroi s’étire, se relâche et reste en contact permanent avec une urine dont la composition varie selon l’hydratation, l’alimentation et les maladies. L’urine peut présenter de fortes variations de concentration en sels et en solutés, et des études menées chez l’animal ont montré qu’une urine concentrée peut endommager la paroi vésicale. Mais les mécanismes précis en jeu restaient jusqu’ici mal compris.

La plupart des infections urinaires récidivantes sont causées par une bactérie appelée Escherichia coli uropathogène, ou UPEC. Ces bactéries peuvent survivre dans l’urine, adhérer aux cellules de la vessie et envahir les tissus. Certaines formes peuvent même se cacher à l’intérieur des cellules ou entrer dans un état dormant, ce qui les rend plus difficiles à éliminer. Jusqu’à présent, aucun modèle humain ne permettait de saisir l’ensemble des interactions entre l’urine, les tissus vésicaux et les bactéries sur la durée.

Une vessie humaine sur mesure

Des scientifiques de l’EPFL, de l’Institut de biologie humaine de Roche à Bâle et de l’Université de Heidelberg ont développé une mini-vessie humaine en combinant la technologie des organoïdes et la bio-ingénierie, afin de créer un modèle cultivé en laboratoire qui reproduit l’architecture complexe de l’organe.

La mini-vessie recrée la structure en couches de la paroi interne de la vessie humaine, l’expose à de l’urine réelle ou synthétique et imite les cycles de remplissage et de vidange. Elle permet ainsi d’observer comment la composition de l’urine influence la santé des tissus et la survie des bactéries au cours d’une infection.

Ces travaux ont été dirigés par John McKinney (EPFL), Matthias Lütolf (Institut de biologie humaine/EPFL) et Vivek Thacker (Université de Heidelberg). Ils ont été publiés dans Nature Communications.

Mise à l’épreuve

Les chercheuses et chercheurs ont commencé par cultiver des cellules primaires humaines de la vessie dans un petit dispositif microfluidique. En quelques semaines, ces cellules ont formé un urothélium stratifié (la paroi interne des voies urinaires) doté d’une barrière étanche, similaire à celle de la vessie humaine. Le tissu pouvait s’étirer et se relâcher, imitant le remplissage et la vidange de la vessie.

L’équipe a ensuite perfusé la mini-vessie avec des urines de compositions différentes, mais bien définies. Elle a comparé une urine faiblement concentrée en solutés à une urine fortement concentrée en solutés. Les scientifiques ont également infecté la mini-vessie avec des bactéries UPEC et suivi leurs effets au cours de cycles de lavage répétés simulant la miction. Les tests ont aussi été réalisés en présence d’antibiotiques courants, notamment la ciprofloxacine et la fosfomycine.

L’urine riche en solutés, l’alliée des bactéries

L’étude a montré qu’une exposition prolongée à une urine riche en solutés endommage les tissus de la vessie. Les barrières cellulaires (« jonctions serrées ») s’affaiblissent, les cellules vésicales présentent une mortalité significativement plus élevée que dans les tissus témoins, et l’expression des gènes impliqués dans la défense immunitaire diminue. À l’inverse, les mini-vessies témoins exposées à une urine faiblement concentrée en solutés restent plus saines et plus résistantes.

« Lorsqu’elles étaient infectées par des UPEC, les mini-vessies exposées à une urine concentrée accumulaient davantage de bactéries au sein même des tissus, lesquelles étaient plus difficiles à éliminer par les antibiotiques » déclare Gauri Paduthol, premier auteur de l'étude. « La fosfomycine, un traitement de première intention largement utilisé contre les infections urinaires, a provoqué un phénomène inattendu: en présence d’une urine riche en solutés, les UPEC adoptaient des formes inhabituelles dites «dépourvues de paroi cellulaire», résistantes au traitement antibiotique. »

L’étude a également montré que ces bactéries dépourvues de paroi cellulaire n’étaient pas seulement présentes dans l’urine, mais aussi profondément enfouies dans les tissus de la vessie, coincées entre les cellules. Une fois l’antibiotique retiré, les bactéries survivantes pouvaient relancer l’infection, fournissant ainsi un mécanisme direct de récidive.

Ces résultats suggèrent que la composition de l’urine joue un rôle actif dans les infections urinaires: une urine concentrée affaiblit les défenses de la vessie et aide les bactéries à survivre au traitement. Cela pourrait expliquer pourquoi certaines patientes et certains patients souffrent d’infections répétées, en particulier lorsque l’urine reste très concentrée sur de longues périodes.

Cette nouvelle mini-vessie humaine constitue un outil puissant pour étudier les infections urinaires et tester des thérapies dans des conditions proches de la réalité.

Autres contributions

• EPFL BioElectron Microscopy Facility
• EPFL Bioinformatics Competence Centre
• Université de Lausanne