Une double protection pour l'identité des cellules souches

Toutes les cellules du corps contiennent le même ADN. Ce qui rend les cellules souches spéciales, c'est qu'elles peuvent se transformer en de nombreux types de cellules différents. Pour conserver ce potentiel, elles doivent éviter d'activer trop tôt les gènes qui les orientent vers un destin spécifique. La manière dont les cellules maintiennent cet équilibre délicat restait jusqu'à présent obscure.

À l'intérieur du noyau, l'ADN s'enroule autour des protéines, formant une structure compacte souvent comparée à des perles enfilées sur un fil. Cet emballage n'est pas seulement structurel. Il aide à déterminer quels gènes sont actifs et lesquels restent silencieux.

Les cellules peuvent remplacer certaines de ces protéines d'emballage par des versions légèrement différentes. L'une de ces variantes, appelée H2A.Z, est courante dans les cellules souches et est enrichie à proximité des régions régulatrices actives et prêtes à agir, y compris les gènes impliqués dans le développement. Un autre acteur clé est un grand complexe protéique construit autour d'une protéine appelée SRCAP, qui insère H2A.Z dans l'empaquetage de l'ADN. Jusqu'à présent, la plupart des chercheurs pensaient que le rôle principal de SRCAP était simplement de charger cette variante.

Une équipe dirigée par Armelle Tollenaere et David Suter à l'EPFL a entrepris de séparer les rôles de SRCAP et H2A.Z dans les cellules souches pluripotentes de souris.

Les chercheurs ont modifié génétiquement des cellules souches afin que SRCAP puisse être rapidement dégradé à la demande. Cela leur a permis d'observer en temps quasi réel ce qui se passait au niveau de l'empaquetage de l'ADN et de l'activité des gènes.

Ils ont également créé une version modifiée de SRCAP qui ne pouvait plus insérer H2A.Z. En comparant les cellules avec SRCAP normal et SRCAP mutant, ils ont pu déterminer quels effets nécessitaient H2A.Z et lesquels n'en avaient pas besoin.

Comme prévu, lorsqu'ils ont retiré le SRCAP des cellules, H2A.Z a rapidement disparu de nombreuses régions régulatrices clés. Ils ont découvert que H2A.Z lui-même agissait principalement comme un frein à l'expression de nombreux gènes spécifiques à une lignée, y compris les facteurs de transcription impliqués dans la différenciation. Mais le SRCAP s'est également avéré avoir une deuxième fonction, indépendante de H2A.Z : limiter la fréquence à laquelle d'importants régulateurs du développement, appelés facteurs de transcription, pouvaient se lier à l'ADN.

En termes simples, H2A.Z aide à restreindre l'expression des gènes spécifiques à une lignée, tandis que SRCAP limite physiquement la fréquence à laquelle les facteurs de transcription peuvent accéder à leurs sites de liaison dans l'ADN.

La combinaison de plusieurs approches, notamment l'imagerie moléculaire unique sur cellules vivantes, a permi d'établir un modèle dans lequel le grand complexe SRCAP empêche physiquement l'accès des facteurs de transcription à l'ADN, empêchant ainsi une liaison excessive ou inappropriée.

Ensemble, SRCAP et H2A.Z forment un système de protection coordonné à deux niveaux. Le niveau de H2A.Z contrôle l'expression des régulateurs du développement, tandis que le niveau de SRCAP limite la facilité avec laquelle ces régulateurs peuvent se fixer à l'ADN et activer les programmes génétiques.

En agissant sur les mêmes régulateurs à deux niveaux différents, la production et l'accès à l'ADN, cette paire contribue à maintenir la stabilité des cellules souches pluripotentes et empêche l'activation erratique des voies de différenciation. En même temps, le système reste suffisamment flexible pour permettre des changements lorsque les bons signaux arrivent.

Ces travaux révèlent un mécanisme jusqu'alors inconnu par lequel les cellules protègent leur identité tout en préservant leur potentiel. En clarifiant la manière dont les cellules souches empêchent l'activation inappropriée des programmes de développement, il apporte un nouvel éclairage sur la manière dont l'identité cellulaire est maintenue au cours du développement précoce et sur la manière dont sa dégradation pourrait contribuer à des maladies ou à une différenciation défectueuse.

Autres contributeurs

• Institut Max Planck de biochimie
• Université Ludwig Maximilian de Munich
• Université d'Ulm