Une approche intégrative pour l'étude de la biologie des lipides

La synthèse et le transport des lipides biologiques à travers l'intérieur de la cellule, principalement rempli d'eau, est un problème de longue date en biologie. L'une des solutions que la nature a utilisées pour le résoudre est l'utilisation de protéines de liaison aux lipides, qui agissent de différentes manières : enzymes qui pénètrent dans les membranes biologiques, protéines "chaperons" qui solubilisent les lipides dans une poche et les transportent vers des enzymes ou les insèrent dans les membranes, et "liftases" - enzymes qui lèvent partiellement les lipides de la membrane bicouche.

L'un des lipides les plus importants est la coenzyme Q (CoQ), qui sert de cofacteur pour de nombreuses enzymes dans de nombreux organismes différents. Les carences en CoQ sont liées à des problèmes métaboliques rares et à des maladies comme la maladie de Parkinson et le diabète de type II. Le CoQ est également l'une des molécules les plus hydrophobes (" détestables pour l'eau ") de la nature, qui se trouve au plus profond de la membrane mitochondriale et participe à ses activités de production d'énergie.

Une protéine mal caractérisée associée à la biosynthèse de la CoQ est une protéine de liaison aux lipides appelée COQ9. Cette protéine semble être d'une importance critique dans cette voie car la perte de la fonction COQ9 dans de nombreux organismes entraîne une grave carence en CoQ - avec tous les problèmes mentionnés ci-dessus. Néanmoins, nous ne savons toujours pas quels lipides COQ9 se lient, ni comment il y accède, ni même comment leur liaison aide d'autres enzymes à fabriquer la CoQ.

Les scientifiques du laboratoire de Matteo Dal Peraro à l'Institut de bio-ingénierie de l'EPFL, en collaboration avec le laboratoire de David Pagliarini à l'Université du Wisconsin-Madison, ont utilisé une approche intégrative qui combine des études structurelles, biochimiques et informatiques pour étudier comment le COQ9 se lie et interagit avec les lipides.

L'étude a montré que le COQ9 se lie aux lipides isoprènes aromatiques et accède aux membranes par une hélice amphipathique (qui aime et déteste l'eau) à son extrémité. Ces deux fonctions semblent essentielles au rôle biologique de la protéine dans la production de CoQ. Les scientifiques ont également découvert comment le COQ9 pourrait s'interfacer avec une enzyme de la voie, le COQ7, qui catalyse l'avant-dernière étape de la biosynthèse de la CoQ.

Les données de l'étude montrent que la COQ9 permet la biosynthèse de la CoQ en accédant aux intermédiaires de la CoQ à partir de la brochure de la membrane interne de la mitochondrie. De là, le COQ9 présente ces intermédiaires à une enzyme biosynthétique.

"Dans l'ensemble, nos analyses présentent le COQ9 comme un nouveau modèle de la façon dont la nature utilise les protéines de liaison aux lipides périphériques pour surmonter les défis hydrophobes ", explique Dal Peraro. "Ces connaissances sur la façon dont une protéine peut accéder à un ligand hydrophobe, s'y fixer et le présenter peuvent également servir de base à de nouvelles stratégies pour traiter les troubles de carence lipidique qui sont récalcitrants à la supplémentation, y compris de nombreuses maladies liées à la CoQ.

De plus, l'approche intégrative utilisée par les scientifiques pourrait servir de modèle pour l'étude d'autres protéines de liaison aux lipides ou du métabolisme des lipides ou de voies de signalisation dont la modulation fonctionnelle fine à l'interface membrane-eau a toujours été difficile à caractériser.