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Quand le foie malade dérègle le cerveau

Valérie McLin, Cristina Cudalbu et Olivier Braissant ©EPFL, Alain Herzog

Valérie McLin, Cristina Cudalbu et Olivier Braissant ©EPFL, Alain Herzog

Des chercheurs ont démontré comment des maladies chroniques du foie provoquent un changement moléculaire dans le cerveau. Une recherche qui a été rendue possible grâce à l’IRM à haut champ magnétique (9.4 Tesla) du Centre d’Imagerie Biomédicale à l’EPFL.

Le foie joue un rôle capital de filtre dans le corps humain. Mais que se passe-t-il lorsqu’il dysfonctionne? Une physicienne de l’EPFL, une clinicienne de l’Université de Genève (UNIGE) et des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) et un biologiste du Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) et de l'Université de Lausanne (UNIL) se sont associés afin d’analyser en détail l’encéphalopathie hépatique, une détérioration cérébrale provoquée par une maladie chronique du foie.

Pour la première fois, ils ont pu observer dans un modèle murin qu’un dysfonctionnement du foie provoque en deux semaines des perturbations moléculaires cérébrales, alors même qu’aucun symptôme physique n’est apparent. De plus, plusieurs molécules sont concernées, dont deux méconnues par le passé. Leurs résultats, à lire dans la revue Journal of Hepatology, permettraient de détecter une atteinte cérébrale liée aux maladies du foie par une analyse cérébrale, avant que l’état de santé de l’individu ne se détériore.

Un excès d’ammonium

Lorsque le foie est malade, comme en cas de cirrhose, de nombreuses substances ne sont plus filtrées et peuvent provoquer des atteintes psychologiques, motrices et neurocognitives chez l’adulte. Cette maladie, nommée encéphalopathie hépatique, peut se manifester par un large spectre de symptômes allant jusqu’au coma. Il est connu que l’un des acteurs de l’encéphalopathie hépatique est l’ammonium.

Quatre semaines après le début de la maladie du foie (en bas), les cellules astro­cytaires (en rouge) dans le cerveau des rats malades présentent une réactivité avec raccourcissement et diminution du nombre de leurs prolongements (barre d’échelle : 25 μm). © Katarzyna Pierzchala et Dario Sessa

«L’ammonium est une substance produite par la dégradation des protéines, dont une partie est dirigée vers le cerveau pour être transformée en glutamine – utilisée pour la fabrication de neurotransmetteurs – et l’autre partie est filtrée par le foie et excrétée par les urines, explique Valérie McLin, professeure au Département de pédiatrie, gynécologie et obstétrique de la Faculté de médecine de l’UNIGE et des HUG. Mais si le foie dysfonctionne, cela provoque un excès d’arrivée d’ammonium au cerveau, et donc de production de glutamine, qui peuvent déclencher un œdème cérébral et dans certains cas l’encéphalopathie hépatique.» Il reste toutefois deux inconnues: y a-t-il d’autres acteurs moléculaires responsables de l’encéphalopathie hépatique? Et au bout de combien de temps le cerveau est-il atteint par le dérèglement du foie?

Un impact bien plus précoce qu’attendu

Pour répondre à ces questions, les chercheurs ont observé des rats atteints d’une maladie chronique du foie durant huit semaines. «Nous avons suivi chaque animal individuellement en le plaçant chaque deux semaines dans une IRM à haut champ magnétique (9.4 Tesla) pour effectuer de la spectroscopie à haute résolution (SRM), nous permettant d’observer de manière très précise les altérations moléculaires du cerveau dès le début de la maladie du foie, explique Dr. Cristina Cudalbu, chercheuse scientifique et responsable opérationnel du 9.4T MRI, du Centre d’Imagerie Biomédicale (CIBM) à l’EPFL. Et nous avons effectué des observations inédites !»

En effet, les scientifiques ont constaté que dès la deuxième semaine de la maladie du foie, des changements moléculaires affectent le cerveau. Et pourtant, les rats ne présentent encore aucun symptôme de maladie. «Sur la base d’études antérieures, nous pensions qu’il fallait attendre environ six semaines pour voir un impact, soit le début de la dégradation de l’état de santé de l’animal», s’étonne Cristina Cudalbu.

Les signes extérieurs de la maladie apparaissent entre la quatrième et la huitième semaine: jaunisse, malnutrition ou encore de l’eau dans le ventre. «Dès ce moment, nous avons observé dans le cerveau qu’en plus d’un excès d’ammonium, le taux de deux autres molécules baisse soudainement: la vitamine C, un antioxydant, et la créatine, qui remplit de multiples fonctions notamment énergétiques», relève Olivier Braissant, professeur au Service de chimie clinique du CHUV et à la Faculté de biologie et médecine de l’UNIL. C’est la première fois que l’on démontre visiblement l’intervention de ces deux nouveaux acteurs dans la maladie. «Ceux-ci apparaissent dans un second temps, après la montée d’ammonium dans le sang», précise Olivier Braissant.

Analyser le cerveau pour détecter les maladies du foie ?

Ces résultats suggèrent qu’une analyse du cerveau par SRM permettrait de détecter les manifestations neurologiques d’une maladie chronique du foie bien avant l’apparition des premiers symptômes. Mais ils se demandent aussi s’il serait possible de protéger le cerveau d’une telle détérioration, ou du moins d’en diminuer les atteintes, en compensant le manque de créatine et de vitamine C par des supplémentations ou par l’utilisation de probiotiques – notamment le Vivomixx. «Nous sommes également en train d’effectuer des observations semblables chez l’humain, afin de voir si l’atteinte cérébrale est similaire à celle des rats», conclut Valérie McLin.

Genèse d’une collaboration

Issus de trois institutions bien différentes, les trois chercheurs n’étaient a priori pas destinés à travailler ensemble. L’idée d’une collaboration est apparue grâce à un tout autre projet mené au CIBM de l’EPFL par la physicienne Cristina Cudalbu. «Mon travail consiste à développer de nouvelles techniques de spectroscopie de pointe, toujours plus performantes», explique-t-elle. En travaillant sur une méthode de spectroscopie à partir d’azote 15, la chercheuse induit, sans le vouloir, les symptômes d’une maladie du foie. «Pour pouvoir détecter l’azote 15, présent en trop petite quantité dans l’organisme en temps normal, j’ai choisi d’injecter du chlorure d'ammonium chez mes rats, poursuit Cristina Cudalbu. Ma méthode de spectroscopie fonctionnait. Elle permettait d’avoir une meilleure résolution que les techniques habituelles, mais je me suis retrouvée avec des rats présentant un excès d’ammonium. J’ai donc contacté Olivier Braissant, spécialiste de ce genre de cas, puis Valérie McLin qui travaille sur des cas cliniques humains.» La méthode innovante mise au point par la chercheuse de l’EPFL a donc tout naturellement pu être mise en application pour la recherche biomédicale sur l’encéphalopathie hépatique.

À propos du Centre d'Imagerie BioMédicale (CIBM)

Le CIBM est une plateforme de recherche commune à cinq institutions : l'EPFL, l'UNIL, l'UNIGE, les HUG et le CHUV. Il se compose de différents modules de recherche répartis sur trois zones géographiques principales comprenant les hôpitaux du CHUV et des HUG et l’EPFL.

À l’EPFL, le CIBM dispose de puissants aimants, créant des champs magnétiques à très haute résolution, notamment de 9.4 Tesla, mais aussi 14 Tesla – le premier et unique au monde, depuis 2007. Actuellement, le champ magnétique de 7 Tesla est le plus haut champ magnétique utilisé pour l’imagerie médicale clinique. «Avec des champs magnétiques plus élevés, il est possible d’atteindre une résolution plus précise dans les IRM, indique Cristina Cudalbu. En développant ces techniques, notre objectif est de pouvoir détecter des changements métaboliques de manière très précise et précoce.» Les techniques développées au CIBM permettent ainsi un diagnostic précoce et un suivi longitudinal, tout au long de la vie du malade. Un avancement notable pour la médecine personnalisée.

La création du CIBM a été aidée par des dons généreux de la Fondation Leenaards, ainsi que de la Fondation Louis-Jeantet.

Financement

Fonds national suisse de la recherche scientifique

Commission européenne, CORDIS, TRANSACT

Centre d'Imagerie BioMédicale (CIBM)

Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)

Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG)


Auteur: Aurélie Kuntschen, UNIGE et Nathalie Jollien, Mediacom EPFL
Source: Mediacom