Proteindesign mit einem neuen KI-gestützten Ansatz
© Alexandra Banbanaste (EPFL)
An der EPFL wurde ein neues KI-gestütztes Modell zur Vorhersage von Proteinsequenzen ausgehend vom Gerüst des biologischen Makromoleküls entwickelt. Das Modell könnte zu erheblichen Fortschritten im Proteindesign beitragen und für die Medizin und die Biotechnologie von Nutzen sein.
Die Entwicklung von Proteinen, die bestimmte Funktionen erfüllen können, setzt voraus, dass ihre Sequenzen und Strukturen verstanden werden und manipuliert werden können. Für die Entwicklung gezielter Therapien gegen Krankheiten und für die Herstellung von Enzymen für industrielle Anwendungen ist diese Aufgabe von wesentlicher Bedeutung.
Eine der grössten Herausforderungen im Protein-Engineering ist das De-Novo-Design, also die Entwicklung von Grund auf mit dem Ziel, die Eigenschaften der Proteine auf bestimmte Aufgaben abzustimmen. Dies hat eine grosse Bedeutung für die Biologie, die Medizin und die Materialwirtschaft. So können modifizierte Proteine zum Beispiel Krankheiten sehr gezielt bekämpfen. Damit bietet sich eine wirksame Alternative zu herkömmlichen Arzneimitteln auf der Basis kleiner Moleküle.
Massgeschneiderte Enzyme, die als natürliche Katalysatoren fungieren, können zudem Reaktionen ermöglichen, die in der Natur selten oder gar nicht vorkommen. Diese Fähigkeit ist besonders nützlich in der Pharmaindustrie für die Synthese komplexer Arzneimittelmoleküle und in der Umwelttechnik für den effizienteren Abbau von Schadstoffen oder Kunststoffen.
Ein Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern um Matteo Dal Peraro von der EPFL hat CARBonAra (Context-aware Amino acid Recovery from Backbone Atoms and Heteroatoms) entwickelt. Dieses einzigartige KI-gestützte Modell ist in der Lage, Proteinsequenzen vorherzusagen und dabei die Einschränkungen der verschiedenen molekularen Umgebungen zu berücksichtigen. CARBonAra wurde mit einem Datenbestand von rund 370 000 Untereinheiten trainiert. Hinzu kamen 100 000 Daten für die Validierung und 70 000 für den Test, die aus der Proteindatenbank (PDB) stammen.
CARBonAra stützt sich auf die Architektur des PeSTo-Frameworks (Protein Structure Transformer), das von Lucien Krapp aus dem Team von Matteo Dal Peraro entwickelt wurde. Das Modell verwendet geometrische Transformatoren, d. h. Deep-Learning-Modelle, welche die räumlichen Beziehungen zwischen den Punkten bzw. atomaren Koordinaten verarbeiten, um komplexe Strukturen zu erlernen und vorherzusagen.
CARBonAra kann Aminosäuresequenzen ausgehend von einem biologischen Polymergerüst, also der Struktur von Proteinmolekülen, vorhersagen. Eine der bemerkenswertesten Eigenschaften von CARBonAra ist jedoch sein Kontextwissen, das sich insbesondere in der Art und Weise zeigt, wie es Sequenzwiederherstellungsraten verbessert – d. h. den Prozentsatz der Aminosäuren, die an jeder Position in einer Proteinsequenz im Vergleich zu einer bekannten Referenzsequenz richtig vorhergesagt werden.
CARBonAra verbessert die Wiederherstellungsraten erheblich, wenn es den «Kontext» von Molekülen einbezieht, etwa die Schnittstellen von Proteinen mit anderen Proteinen, Nukleinsäuren, Lipiden oder Ionen. «Das lässt sich dadurch erklären, dass das Modell mit allen möglichen Molekülen trainiert wird und sich ausschliesslich auf atomare Koordinaten stützt, wodurch es nicht nur Proteine verarbeiten kann», erklärt Matteo Dal Peraro. Diese Eigenschaft erhöht die Vorhersagekraft des Modells und seine Anwendbarkeit in realen komplexen biologischen Systemen.
Das Modell hat sich nicht nur in seinen synthetischen Benchmarks als leistungsstark erwiesen, sondern es wurde auch experimentell validiert. Die Forscherinnen und Forscher verwendeten CARBonAra, um neue Varianten des Enzyms Betalaktamase TEM-1 zu entwickeln, das bei der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen eine Rolle spielt. Einige der vorhergesagten Sequenzen, die sich um etwa 50 Prozent von der Wildtyp-Sequenz unterscheiden, wurden korrekt gefaltet und behalten eine gewisse katalytische Aktivität bei erhöhten Temperaturen, wenn das Wildtyp-Enzym bereits inaktiv ist.
Die Flexibilität und die Präzision von CARBonAra ebnen neue Wege im Proteindesign. Aufgrund der Fähigkeit des Modells, komplexe molekulare Umgebungen zu berücksichtigen, ist es ein wertvolles Instrument für die Entwicklung von Proteinen mit spezifischen Funktionen und verbessert so zukünftige Kampagnen zur Entdeckung von Medikamenten. Der Erfolg von CARBonAra im Bereich des Enzymdesigns zeigt darüber hinaus sein Potenzial für industrielle Anwendungen und die wissenschaftliche Forschung auf.