Les chimistes augmentent le volume des bibliothèques de médicaments

Lorsque les laboratoires pharmaceutiques se lancent dans la recherche d’un candidat-médicament, ils ont recours à un processus de filtrage appelé «criblage à haut débit». Celui-ci consiste à tester un grand nombre de composés chimiques différents pour savoir lesquels se lieront à une protéine qui est la cible de la maladie à traiter.

Les laboratoires pharmaceutiques possèdent des bibliothèques de 1 à 2 millions de composés «à petite molécule» collectés au fil des années. Mais dans de nombreux cas, le criblage de composés à petite molécule classiques ne permet pas d’identifier des candidats-médicaments tout simplement parce que ces derniers ne contiennent pas de composé qui se lie suffisamment à la cible.

Une solution a été trouvée avec les «macrocycles», une classe émergente de molécules qui se sont avérées être idéales pour la liaison à des cibles difficiles comme les protéines avec des surfaces plates ou même des protéines liées à d’autres protéines. Le problème est que les bibliothèques de macrocycles actuelles contiennent seulement moins de 10 000 composés, ce qui limite les chances de trouver des candidats-médicaments capables de se lier à une cible pathologique donnée.

Mais une équipe de chimistes de l’EPFL a découvert un moyen pour générer un grand nombre de macrocycles, ce qui peut augmenter considérablement le volume des bibliothèques disponibles. Cette découverte est le fruit des recherches menées par l’équipe du professeur Christian Heinis de la Faculté des sciences de base de l’EPFL.

«Notre approche repose sur la combinaison d’un grand nombre “m” de structures macrocycliques différentes avec une myriade de “n” fragments chimiques pour générer “m×n” composés macrocycliques différents», déclare Christian Heinis. «Par exemple, nous avons généré une bibliothèque de 19 968 macrocycles par réaction de 192 structures macrocycliques avec 104 fragments d’acide carboxylique.»

En collaboration avec la plateforme technologique de criblage biomoléculaire de l’EPFL, les scientifiques ont réalisé les réactions dans de minuscules volumes de 40 nanolitres et en transférant les réactifs à l’aide d’ondes acoustiques, ce qui est très rapide. Grâce à la miniaturisation et au haut débit, cette bibliothèque de 19 968 composés macrocycliques a été constituée en seulement une demi-journée.

Le doctorant Sevan Habeshian, qui a dirigé le projet, a testé cette méthode en l’utilisant pour développer des inhibiteurs nanomolaires de la thrombine et de l’interaction entre les protéines MDM2 et p53, qui sont des cibles thérapeutiques pour les accidents vasculaires cérébraux et le cancer.

Aux côtés de scientifiques des Universités de Padoue et de Venise, l’équipe a obtenu une structure à rayons X de l’inhibiteur de thrombine lié à la protéine. «L’analyse structurelle a validé l’approche du criblage de composés contenant des noyaux macrocycliques et des fragments chimiques latéralement liés», explique Sevan Habeshian.

«Actuellement, nous appliquons l’approche de mise au point de composés macrocycliques à un ensemble de cibles pathologiques pour lesquelles les laboratoires pharmaceutiques s’efforcent de créer des médicaments à base de petites molécules classiques», poursuit Christian Heinis. «En raison de leur petite taille et de leur surface polaire limitée, les composés macrocycliques ont une forte probabilité de traverser les membranes cellulaires, ce qui signifie qu’ils peuvent être utilisés dans le développement de médicaments pour des cibles intracellulaires, voire de médicaments à prise orale.»