Le code du cancer de la prostate décrypté

Une équipe dirigée par Wouter Karthaus, responsable du Laboratoire de résistance aux thérapies endocriniennes et de génétique moléculaire de l’EPFL, et Eneda Toska de l’Université Johns Hopkins a identifié l’enzyme KMT2D comme un régulateur épigénétique clé du cancer de la prostate. Leur étude révèle que la KMT2D joue un rôle central dans la façon dont les tumeurs de la prostate se développent, survivent et répondent au traitement.

Cancer de la prostate résistant

La plupart des cancers de la prostate dépendent du récepteur des androgènes pour nourrir leur croissance. Ces tumeurs sont généralement traitées par des hormonothérapies qui bloquent la signalisation du récepteur des androgènes.

Cependant, avec le temps, de nombreux cancers de la prostate s’adaptent et deviennent résistants, donnant lieu à des «cancers de la prostate résistants à la castration» (CPRC). Certains CPRC continuent de dépendre du récepteur des androgènes, mais d’autres s’en affranchissent complètement, devenant plus difficiles à traiter.

Une enzyme clé

C’est là qu’intervient la KMT2D. Les chercheuses et chercheurs ont découvert que cette enzyme facilite l'accès du récepteur des androgènes aux gènes clés impliqués dans la croissance tumorale et leur activation. Elle y parvient en modifiant la structure de la chromatine, qui est l’enveloppe protéique dense de l’ADN dans la cellule.

Ainsi, le récepteur des androgènes et ses protéines auxiliaires peuvent accéder plus efficacement à leurs sites cibles. Cela contribue à maintenir l’activité des cancers de la prostate dépendants du récepteur des androgènes, qui ont besoin de cette voie pour continuer à se développer.

L’étude a également révélé que la KMT2D joue un rôle essentiel dans une forme particulièrement agressive de CPRC indépendant du récepteur des androgènes, appelé le sous-type «de type cellule souche». Dans ces tumeurs, la KMT2D maintient une identité cellulaire hybride en régulant un ensemble différent de facteurs de transcription, notamment ceux de la famille AP-1 comme FOSL1, qui sont liés au comportement de type souche et à la résistance au traitement.

Les scientifiques ont fait cette découverte en utilisant des lignées cellulaires de cancer de la prostate génétiquement modifiées, des organoïdes dérivés de patients, un séquençage unicellulaire et des modèles animaux. La suppression ou l’inhibition de la KMT2D a perturbé la capacité des cellules cancéreuses à conserver leur identité et les a rendues plus vulnérables aux traitements.

Dans les modèles précliniques, le blocage de la KMT2D a amplifié l’efficacité de certains médicaments anticancéreux (inhibiteurs de PI3K/AKT et inhibiteurs des récepteurs de l’adénosine).

Conséquences

Les résultats suggèrent que la KMT2D pourrait être une cible thérapeutique intéressante dans le cancer de la prostate. Sa désactivation pourrait rendre les tumeurs de nouveau réactives aux traitements existants ou ralentir leur progression vers des formes plus agressives. Les travaux soulignent aussi l’importance d’adapter les traitements à des sous-types de tumeurs spécifiques et d’utiliser le profilage épigénétique pour guider les décisions thérapeutiques.

Selon Wouter Karthaus, «avec la hausse continue des cas de cancer de la prostate et l’augmentation du nombre de patients développant une maladie pharmacorésistante qui en découle, il est important de comprendre comment le cancer de la prostate devient pharmacorésistant et de découvrir de nouvelles voies thérapeutiques. La KMT2D représente cette nouvelle voie.»

Autres contributeurs

• Memorial Sloan Kettering Cancer Center
• KU Leuven
• Université de Miami
• Université du Pays basque
• Fondation basque pour la science
• Sylvester Comprehensive Cancer Center
• AstraZeneca
• New York University Grossman School of Medicine