La réhabilitation, à la jonction du système nerveux

Si vous vous coupez par accident, votre corps se soignera probablement tout seul — pour autant qu’il s’agisse d’une petite blessure. Il produira de nouvelles cellules de peau sur le site de la balafre, lors d’une phase de la cicatrisation nommée prolifération. Si l’on vous coupe entièrement un membre, c’est une autre histoire. Contrairement aux salamandres, qui peuvent faire repousser leur queue, nous autres humains sommes incapables de régénérer des parties de notre corps, même relativement petites comme un doigt. C’est parce que les cellules responsables de la croissance des doigts, dites cellules-souches, ne sont actives que durant le développement de l’embryon.

De même, si notre corps ne montre qu’une aptitude limitée pour réparer les dommages du système nerveux, c’est parce que les cellules-souches qui en assurent la croissance ne sont totalement actives que chez l’embryon. Si l’on pouvait zoomer sur des parties du système nerveux, on verrait des réseaux de milliards de cellules interconnectées — des neurones. Ce sont les éléments de base du système nerveux, responsables de la transmission des signaux électriques à travers le corps. Le nombre de nos neurones atteint un pic d’environ 86 milliards avant la naissance, puis il décline tout au long de la vie.

Pour autant, il n’est pas exclu que de nouveaux neurones puissent être créés. Selon certaines études, cela surviendrait dans certaines régions du cerveau, bien qu’à une moindre fréquence avec l’âge. Mais, contrairement aux cellules de peau, qui peuvent se régénérer pour refermer une petite blessure, il n’existe aucun moyen de faire croître spontanément de nouveaux neurones pour réparer un dommage du système nerveux. En ce cas, comment soigner une lésion?

L’importance de la neuroplasticité

«Dans le cerveau, il n’y a ni régénération ni réparation, mais une neuroplasticité, explique Friedhelm Hummel, titulaire de la chaire Defitech en neuro-ingénierie clinique et expert en stimulation profonde non invasive du cerveau. La réhabilitation, cela veut dire faire en sorte que les neurones reconnectent leurs branches et rétablissent des liaisons à travers la blessure. Cette faculté d’adaptation du système nerveux, c’est la neuroplasticité.»

La neuroplasticité, c’est ce qui confère la faculté d’ingérer des informations et de s’adapter à de nouvelles situations. De l’enfance à l’âge adulte, les quelque 86 milliards de neurones que nous recevons à la naissance lancent sans cesse des signaux électriques. Ils se connectent et se reconnectent quand nous apprenons et quand nous nous adaptons, grâce aux diverses branches qui croissent à partir du corps de la cellule. Celles qui transmettent les signaux d’un neurone à l’autre sont appelées «axones», tandis que celles qui les reçoivent répondent au nom de «dendrites». En d’autres termes, la neuroplasticité décrit la faculté de ces branches de changer la manière dont elles se connectent les unes aux autres. Elles ajustent ainsi l’émission et la transmission des signaux électriques au sein d’un réseau de neurones.

Si les neurones meurent ou ne sont plus fonctionnels, la neuroplasticité va pousser les branches intactes environnantes à se reconnecter pour rétablir des canaux de communication. Mais avec les lésions importantes, comme un traumatisme contondant, une maladie ou une lésion de la moelle épinière entraînant une paralysie, la brèche s’avère simplement trop vaste pour que la neuroplasticité puisse à elle seule rétablir les canaux de communication.

À l’EPFL, des chercheurs, chercheuses, ingénieurs, ingénieures, docteurs, docteures et scientifiques explorent de nouvelles manières pour restaurer les canaux de communication des systèmes nerveux endommagés dans le cerveau, la moelle épinière ou en périphérie. Le système nerveux peut encore émettre des informations pertinentes et pourrait également les réceptionner grâce à des stimulations artificielles. Émission et réception sont fondamentales au développement de protocoles de réhabilitation du système nerveux et pour les transposer en thérapies cliniques significatives, à même de changer la vie des patientes et patients.

En matière de neuroréhabilitation, les techniques neuroprosthétiques impliquent l’interfaçage du système nerveux avec des électrodes implantables. Généralement imprimées sur un matériau flexible, elles sont mises en contact direct avec le cerveau ou le reste du système nerveux. Quant à la réhabilitation non invasive, elle implique des dispositifs électroniques, électrodes ou autres, placés sur la peau pour transmettre un signal au système nerveux. La méthode pharmaceutique, par contre, consiste à utiliser des molécules thérapeutiques pour accroître la neuroplasticité et favoriser l’apprentissage de nouvelles tâches. Enfin, il y a la démarche dite «iontronique», qui repose sur le transport d’ions plutôt que d’électrons. Développée par Yujia Zhang, cette approche de neuroréhabilitation naissante développe des manières de communiquer avec le système nerveux en contrôlant les mouvements des ions et de petites molécules.

L’approche prosthétique

Les neuroprothèses ont pour but de restaurer des fonctions neurales perdues ou altérées en s’interfaçant avec le système nerveux. Leur rôle est de remplacer des fonctions sensorielles ou motrices, ou de moduler l’activité cérébrale.

«La solution universelle n’existe pas», explique Silvestro Micera, neuro-ingénieur à l’EPFL et à la Scuola Sant’Anna, spécialisé dans la restauration des contrôles sensori-moteurs de la main chez des personnes affectées de divers handicaps. «Le lieu de l’interfaçage avec le système nerveux dépend de la fonction que vous voulez restaurer, de sa neurophysiologie et des spécificités de la lésion.»

Silvestro Micera développe des neuroprothèses qui rétablissent le sens du toucher, en se connectant au système nerveux périphérique. «Nous pouvons simuler cette sensation sur une main manquante, en stimulant électriquement les nerfs résiduels du bras. En pratique, nous nous interfaçons avec des nerfs assez gros. Pour effectuer la stimulation, nous avons donc choisi d’utiliser des électrodes intraneurales, ce qui nous permet d’intercepter des ensembles multiples de nerfs et simuler un retour sensoriel de la main amputée.»

Le lieu de l’interfaçage avec le système nerveux dépend de la fonction que vous voulez restaurer, de sa neurophysiologie et des spécificités de la lésion.

Les électrodes intraneurales consistent, dans les grandes lignes, en de minuscules réseaux d’électrodes, d’une taille inférieure à 0,3 mm sur 3 mm, fichées en travers de la section d’une fibre nerveuse. Leur insertion requiert un acte neurochirurgical de haute précision, effectué avec succès sur des personnes amputées par des partenaires italiens. Dernièrement, Silvestro Micera et ses collègues ont travaillé sur un nouveau champ d’application pour ces électrodes. Il s’agit de les rendre capables de transmettre des impulsions électriques afin de restaurer les fonctions de la main chez des personnes victimes de lésions de la moelle épinière.

Le neuroscientifique Grégoire Courtine et la neurochirurgienne Jocelyne Bloch, tous deux à l’EPFL et au Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), cofondateurs de NeuroRestore, développent un digital bridge («passerelle numérique», ndlr). Il s’agit d’un système neuroprosthétique qui relie les deux extrémités de la lésion, quand celle-ci affecte la transmission de signaux entre le cerveau et le reste du corps, comme chez de nombreuses personnes paralysées.

«Avec notre digital bridge, nous traduisons en action l’intention de mouvement du patient paralysé», explique Grégoire Courtine. «Nous avons assisté avec succès cinq personnes paralysées après un accident: trois étaient capables de marcher à nouveau, et deux de bouger les bras», raconte Jocelyne Bloch.

Leur digital bridge implique l’interfaçage du cerveau du patient pour détecter ses signaux cérébraux et les transmettre aux parties du corps concernées, comme les bras ou les jambes, via la moelle épinière.

Grégoire Courtine et Jocelyne Bloch emploient des électrodes d’environ cinq centimètres de diamètre, implantées chirurgicalement à la surface du cerveau. «Je les appelle «os électroniques». Nous retirons simplement une partie de la boîte crânienne, juste au-dessus de la zone cérébrale qui contrôle les jambes, et nous la remplaçons avec cet os électronique qui écoute les cellules du cerveau», explique Jocelyne Bloch.

Stimulation électrique de la moelle épinière

À l’interface de la moelle épinière, le duo a choisi un réseau flexible d’électrodes d’une taille d’à peu près 1 cm sur 6, développé par leur spin-off ONWARD Medical. Il est incorporé avec expertise par Jocelyne Bloch sous les vertèbres et s’enroule à l’arrière de la moelle épinière.

ONWARD Medical a récemment obtenu le feu vert de la Food and Drug Administration, en vue de commercialiser leur technologie de stimulation aux États-Unis. «C’est la toute première fois qu’une thérapie est approuvée pour améliorer la réhabilitation après une lésion de la moelle épinière», souligne Grégoire Courtine.

La stimulation électrique de la moelle s’avère également utile aux personnes affectées par la maladie de Parkinson. «Nous nous sommes penchés sur un groupe de patients qui éprouvaient de très grandes difficultés à marcher, explique Jocelyne Bloch. Nous avons appliqué le même principe de stimulation de la moelle épinière, mais cette fois-ci sans employer notre digital bridge. Nous sommes parvenus à corriger les déficits de la marche et à réduire le taux de chute.»

Le duo a également étudié l’utilisation de sondes de stimulation profonde du cerveau pour viser spécifiquement l’aire hypothalamique latérale. Ils ont ainsi pu observer une meilleure récupération de la motricité des membres inférieurs chez deux personnes affectées par une lésion médullaire partielle.

La plupart des électrodes qui s’interfacent avec le corps humain — comme celles de Silvestro Micera, Grégoire Courtine et Jocelyne Bloch — consistent en un circuit imprimé sur un polymère. Malgré leur flexibilité, elles demeurent relativement rigides comparées à la nature organique du système nerveux. Stéphanie P. Lacour, neuro-ingénieure interdisciplinaire à l’EPFL, développe un domaine totalement novateur, celui des électrodes extensibles. Elle est l’auteure d’une découverte révolutionnaire en utilisant dans des dispositifs souples des films métalliques extensibles. «J’explorais la conception d’électrodes qui puissent se conformer à des objets affichant des courbes irrégulières. Ma première idée était de déposer un métal sur un support souple de polymère. J’ai commencé avec de l’or, un métal ductile, et du silicone, un élastomère. À ma grande surprise, le métal pouvait être évaporé sur le silicone et conduire l’électricité, et il conservait ces propriétés conductrices quand il était étiré.»

Avec notre digital bridge, nous traduisons en action l’intention de mouvement du patient paralysé.

Désireuse de transférer ses électrodes extensibles vers le monde de la biologie, elle les conçoit désormais à l’intersection de la robotique. Elle développe ainsi des électrodes déployables qui s’ouvrent comme des fleurs de 4 cm de diamètre pour assurer la plus grande couverture possible, tout en étant insérées à travers un trou minimalement invasif d’un centimètre dans le crâne; des implants qui épousent parfaitement la surface courbe du tronc cérébral pour des prothèses auditives à haute résolution; des électrodes optimisées pour qu’elles puissent potentiellement s’interfacer avec n’importe quelle partie du système nerveux.

Des approches de réhabilitation non invasives

Afin de traiter les lésions cérébrales, Friedhelm Hummel étudie des méthodes de stimulation des structures profondes du cerveau. Il y a plusieurs années, il s’est orienté vers des solutions non invasives. «La stimulation profonde du cerveau est l’interface cérébrale la mieux établie, et pourtant seuls deux à quatre pour cent des personnes affectées par Parkinson peuvent en profiter, explique-t-il. Au contraire, la stimulation cérébrale non invasive peut potentiellement aider un très grand nombre de patientes et patients.»

En ajustant les signaux électriques d’électrodes placées sur la tête, Friedhelm Hummel peut cibler des structures situées profondément dans le cerveau. «Les neurones répondent à des signaux de basse fréquence, entre 1 et 100 hertz, mais ils ne réagissent pas aux signaux de haute fréquence dans la gamme des kilohertz. Nous avons tiré avantage de cette caractéristique pour cibler et stimuler des régions très précises du cerveau, localisées à l’aide d’imagerie par résonance magnétique et de modélisation informatique», explique-t-il.

«Chez l’être humain, nous avons démontré que notre stimulation cérébrale profonde non invasive améliore la plasticité de la zone cérébrale profonde ciblée, poursuit-il. Bien que nous n’ayons pas encore publié d’études de réhabilitation, plusieurs essais cliniques sont en cours pour démontrer le potentiel de cette méthode afin d’améliorer les fonctions cognitives et motrices de personnes handicapées, par exemple à la suite d’une attaque cérébrale ou d’un traumatisme crânien.»

Silvestro Micera et son équipe ont également exploré les possibilités des technologies non invasives pour restaurer la sensation thermique chez des personnes amputées. En appliquant du chaud ou du froid sur le moignon de bras, à travers une interface spécialisée, ils ont pu restaurer les sensations thermiques de la main manquante.

Médicaments et neuroplasticité

Les thérapies médicamenteuses pourraient également tirer parti de l’extraordinaire faculté d’adaptation du système nerveux, plus particulièrement de la neuroplasticité. Les équipes de Grégoire Courtine et Jocelyne Bloch étudient chez des modèles animaux comment des thérapies géniques pourraient promouvoir la croissance des nerfs après une lésion de la moelle épinière. Les scientifiques ont activé des programmes de croissance chez certains neurones de souris pour régénérer leurs fibres nerveuses; ils ont accru l’expression de protéines spécifiques pour appuyer la croissance des neurones à travers la lésion; ils ont administré des molécules guides, qui attirent les fibres nerveuses en pleine régénération vers leur cible, sous la lésion. Des souris affectées par des lésions complètes de la moelle épinière ont ainsi regagné leur aptitude à la marche. Leur allure présentait des propriétés analogues à celle de souris qui reprennent naturellement la marche après des lésions médullaires partielles.

L’iontronique: communiquer dans le langage des cellules
Au cours des deux dernières décennies, les scientifiques du monde entier ont cherché à communiquer avec le système nerveux. En neuroprosthétique, on a fait un usage fréquent de circuits imprimés d’électrodes. Mais les signaux de ces dernières reposent sur les électrons, tandis que les neurones répondent à un mécanisme biologique complexe basé sur les mouvements des ions. Par exemple, certains des ions essentiels aux fonctions cellulaires sont le potassium et le sodium. Ces particules chargées positivement sont contrôlées activement par les membranes cellulaires et sont au fondement moléculaire de toutes les activités des cellules. Yujia Zhang, à la tête du Laboratoire de bio-iontronique de l’EPFL, est pionnier du domaine émergent de l’iontronique. Il développe des dispositifs ioniques à gouttelettes.

L’électrode est un conducteur électronique. Des réactions entre celle-ci et un tissu sont nécessaires pour assurer la transition d’un flux d’électrons, dans l’électrode, à un flux d’ions, dans le tissu. «Les électrodes ne sont pas optimales pour s’interfacer avec le système nerveux. On emploie des courants électriques élevés pour contrer les effets de l’accumulation d’ions sur les électrodes, un phénomène connu sous le nom de double couche électrique. Cela diminue l’efficacité de la stimulation. Pour résoudre ce problème, j’ai donc exploré des manières de développer une électronique biocompatible et bio-inspirée», explique Yujia Zhang.
Avec son équipe, il déploie des technologies microfluidiques pour imprimer des dispositifs iontroniques à gouttelettes biocompatibles, dits «dropletronic». Ils incluent des diodes, des transistors et des portes logiques iontroniques — les équivalents des éléments de base des composants électroniques. Un transistor iontronique mesure environ 250 microns. «Notre transistor iontronique peut servir de capteur biocompatible pour enregistrer des mouvements d’ions dans des films de muscles cardiaques, et révèle la structure de leurs battements. Nos systèmes dropletronic ouvriront la voie à l’assemblage de systèmes bio-iontroniques miniatures», explique Yujia Zhang.