La mécanobiologie et la micromanipulation en ingénierie tissulaire

© 2021 EPFL

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Une équipe d’ingénieurs de l’EPFL a découvert une technique pour façonner les tissus vivants comme de la pâte.

Vous êtes-vous déjà demandé comment une sphère de cellules, la morula, donne naissance à des tissus et des organes aux formes et aux architectures fascinantes? Le secret réside dans la mécanique des tissus embryonnaires. Ces derniers présentent un comportement visqueux (de type liquide) et élastique (de type solide) en fonction des forces qui s’exercent sur eux. À l’EPFL, Erik Mailand, doctorant, et Selman Sakar, professeur assistant en génie mécanique, ont décidé d’utiliser la rhéologie mécanosensible des amas cellulaires pour reconstituer des tissus aux morphologies complexes et durables.

De la mécanique d’une cellule unique à l’organisation multicellulaire

Les bio-ingénieurs étudient depuis longtemps les tissus animaux afin d’en fabriquer des répliques pour la médecine régénérative et le criblage des médicaments. Bien qu’il existe des techniques de fabrication qui reprennent temporairement la forme et la structure des tissus natifs, les morphologies prescrites ne sont pas stables. Les cellules exercent en permanence des forces pour s’organiser, et pour organiser la structure environnante, dans un état énergétiquement favorable. Leurs activités physiques perturbent presque toujours l’ordre. «Nous voulons fournir aux cellules les signaux mécaniques appropriés afin que leur état souhaité coïncide avec notre plan pour le tissu», explique Selman Sakar, responsable du laboratoire de systèmes MicroBioRobotiques (MICROBS) de l’EPFL. «Nous avons observé à plusieurs reprises que les cellules ont tendance à réduire le tissu en une boule en raison de l’apparition de contraintes de surface.» Le groupe de recherche de Selman Sakar a donc étudié le comportement de cellules individuelles et de tissus microfabriqués afin de mieux comprendre les principes physiques de l’auto-organisation. Leurs conclusions ont récemment fait l’objet de deux articles distincts publiés dans la revue scientifique Advanced Materials.

Les ingénieurs ont d’abord réalisé des expériences de micromanipulation robotisée pour voir comment les cellules réagissent aux forces à l’intérieur d’une matrice fibreuse. À cette fin, ils ont mis au point un micro-actionneur magnétique de la taille d’une cellule, contrôlé à distance et pouvant être utilisé dans les tissus. «Cette plateforme nous permet de découvrir les conditions de chargement qui modifieraient l’organisation des cellules. Ces expériences sont également essentielles pour comprendre la survenue de maladies telles que la fibrose et le cancer», affirme Selman Sakar. Les ingénieurs ont créé une réplique numérique parfaitement identique au système expérimental pour quantifier les contraintes mécaniques générées par le micro-actionneur. «Nous avons utilisé le jumeau numérique pour tester virtuellement différents schémas d’actionnement mécanique et concevoir des expériences qui révéleraient de nouvelles idées», explique Fazil Uslu, principal auteur du premier article.

Transitions de phase des feuilles épithéliales

Ayant tiré les enseignements des premières expériences, les ingénieurs ont concentré leur attention sur le contrôle des contraintes de surface. Les épithéliums sont des tissus robustes qui soutiennent la structure des embryons et des organes. Ils servent aussi de barrières contre les agents pathogènes. Les épithéliums peuvent devenir élastiques, plastiques et visqueux en remodelant activement les jonctions cellule-cellule et en modulant la répartition des contraintes locales. «Nous avons utilisé la microfabrication, la mécanique computationnelle, la microscopie à nappe de lumière et une nouvelle plateforme de micromanipulation robotisée pour montrer que les gels de collagène recouverts d’une feuille épithéliale contiguë peuvent être librement façonnés à l’aide de forces mécaniques», explique Erik Mailand, principal auteur du second article. Le processus implique des transitions réversibles de l’état solide à l’état liquide dans la feuille épithéliale, et se prête à des techniques de fabrication additives et soustractives. Les ingénieurs ont démontré la robustesse et la polyvalence de leur technique en guidant l’auto-assemblage d’une variété de tissus moulés, sculptés et assemblés à partir du matériau de base.

Cette découverte ouvre de nouvelles voies de recherche dans le domaine de l’ingénierie tissulaire, avec l’espoir qu’un jour, les tissus développés en laboratoire auront la forme et la fonction adaptées pour être implantés chez un patient ou utilisés pour tester des thérapies. Elle pourrait également apporter une solution au problème de la vascularisation des tissus. À mesure que la taille des tissus artificiels augmente, les cellules dans le noyau n’ont plus accès au milieu ambiant et ont besoin, comme nos organes, de vaisseaux sanguins pour être perfusées. «Nos résultats indiquent qu’il serait possible de creuser des tunnels directement dans un tissu qui seraient finalement stabilisés par les cellules environnantes pour créer artificiellement des réseaux fluides», déclare Selman Sakar. Le prochain objectif du projet est de montrer que les cellules endothéliales présentent des caractéristiques mécanosensibles similaires à celles des cellules épithéliales.

Funding

Nous reconnaissons le soutien financier du Conseil européen de la recherche (ERC) dans le cadre du programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 (convention de subvention n°714609).