L'EPFL rejoint l'effort national contre les cancers pédiatriques

Le cancer de l’enfant n’est pas une maladie unique. Il recouvre de nombreuses maladies rares, chacune posant ses propres défis biologiques et cliniques. Les tumeurs cérébrales à elles seules comptent plus de 100 entités distinctes, ce qui rend la collaboration entre chercheurs et cliniciens indispensable.

Telle est l’idée du PRN Children & Cancer, un programme national de recherche de 12 ans qui rassemble des compétences de toute la Suisse, de la biologie fondamentale du cancer et du métabolisme jusqu’au diagnostic et à l’immunothérapie.

« Les cancers de l’enfant sont une multitude de maladies rares, qui exigent une expertise à de nombreux niveaux », explique Sebastian Waszak, responsable du Laboratoire de neuro-oncologie computationnelle de l’EPFL et représentant de l’EPFL au comité de pilotage national du PRN. « En Suisse, la recherche sur les cancers rares est souvent menée par des laboratoires isolés. Nous unissons désormais nos forces au sein de plus de 30 groupes de recherche, autour d’un programme et d’une feuille de route communs. »

Outre Sebastian Waszak, trois autres chercheurs de l’EPFL contribueront au projet : Fides Zenk, Christoph Merten et Li Tang. Leurs compétences vont des organoïdes neuronaux et de l’immunothérapie aux systèmes miniaturisés de test de médicaments, en passant par la génomique et la biologie computationnelle.

« Nous utiliserons de nouvelles technologies pour étudier les mécanismes moléculaires des cancers de l’enfant et améliorer leur diagnostic », déclare Sebastian Waszak. « Nous avons besoin que différentes institutions, des hautes écoles techniques aux hôpitaux, travaillent ensemble pour mieux comprendre ces maladies et développer de nouvelles options thérapeutiques. »

Suivre les tumeurs au fil du temps

Sebastian Waszak dirige l’un des groupes de travail du PRN qui étudient comment les tumeurs évoluent dans l’espace et dans le temps. Son équipe se concentre sur les gliomes de haut grade, une famille variée de tumeurs cérébrales qui représentent un défi particulier.

« Ces tumeurs ne forment pas nécessairement une masse unique. Elles s’infiltrent de manière diffuse dans le tissu cérébral sain », explique-t-il. « Il est difficile de réaliser des biopsies répétées, car les cellules tumorales se situent souvent en profondeur dans le cerveau. »

Après une première biopsie tissulaire ou une opération, les neuro-oncologues pédiatriques s’appuient donc sur l’IRM pour suivre l’évolution de la maladie. Le groupe de Sebastian Waszak explore une autre source d’information : de petits fragments d’ADN tumoral circulant présents dans le liquide céphalo-rachidien.

En étudiant l’ADN acellulaire, son groupe vise à identifier la fraction provenant des tumeurs cérébrales et à suivre l’évolution de ses caractéristiques moléculaires au cours du traitement.

« Ce qui est prometteur avec la biopsie liquide, c’est qu’elle nous offre bien plus qu’un instantané unique des génomes tumoraux », affirme Sebastian Waszak. « En analysant les génomes et les méthylomes de l’ADN acellulaire, nous voulons suivre l’évolution des tumeurs au fil du temps et leur adaptation à la thérapie. »

Recréer le développement du cancer

Le groupe de Fides Zenk abordera les tumeurs cérébrales de l’enfant sous un autre angle, en utilisant des organoïdes neuronaux pour recréer la manière dont elles apparaissent au cours du développement humain.

Ces modèles permettront aux chercheurs de reconstituer les trajectoires moléculaires suivies par les cellules entre le développement normal et le cancer, et offriront un système pour tester d’éventuelles stratégies thérapeutiques.

« Pour comprendre comment traiter les cancers du cerveau chez l’enfant, nous devons comprendre comment ils émergent du développement normal », explique Fides Zenk. « En recréant ce processus dans des organoïdes neuronaux, nous espérons découvrir quand et comment les cellules s’engagent sur la mauvaise voie, et identifier des vulnérabilités qui pourraient à terme être ciblées sur le plan thérapeutique. »

Tester les traitements avant le début de la thérapie

Le groupe de Christoph Merten développera des systèmes d’analyse miniaturisés pour tester la réponse des cellules tumorales de chaque patient à différents médicaments.

L’objectif est d’identifier le traitement le plus susceptible de fonctionner avant le début de la thérapie, tout en évitant les médicaments inefficaces ou inutilement toxiques.

« Si nous pouvions remplacer les thérapies par essais et erreurs par des médicaments plus efficaces et moins toxiques, ce serait formidable », déclare Christoph Merten. Pour faire du profilage de la réponse aux médicaments par microfluidique une réalité clinique, Christoph Merten a également cofondé la spin-off de l’EPFL TheraMe!, qui développe des instruments de paillasse destinés à des thérapies anticancéreuses personnalisées.

Concevoir des cellules immunitaires plus intelligentes

Le groupe de Li Tang développera une nouvelle génération de cellules CAR-T, une forme de thérapie vivante dans laquelle les propres cellules immunitaires du patient sont reprogrammées pour reconnaître et attaquer le cancer.

Les chercheurs visent à concevoir des cellules CAR-T capables de coordonner plusieurs réponses immunitaires et de reconnaître plus d’un marqueur tumoral. Cela pourrait empêcher les cancers d’échapper au traitement en perdant le marqueur unique ciblé par les thérapies CAR-T actuelles.

« Avec Francesco Ceppi au CHUV et les autres partenaires du PRN, nous voulons construire des thérapies cellulaires qui offrent de véritables options aux enfants atteints de cancers agressifs, pour lesquels il en existe aujourd’hui très peu », déclare Li Tang, en évoquant notamment les leucémies et lymphomes en rechute ou résistants au traitement, les tumeurs cérébrales, le neuroblastome et d’autres tumeurs solides.

Vers une médecine de précision pour les enfants

Pour Sebastian Waszak, ces différentes approches convergent en fin de compte vers un objectif commun : offrir à chaque enfant des options de traitement fondées sur la biologie de sa maladie.

Les tumeurs cérébrales de l’enfant et du jeune adulte sont très diverses. Les altérations génétiques contribuent à définir les différentes entités tumorales et peuvent influencer la réponse d’une tumeur aux thérapies.

« Les études cliniques nous montrent que, selon le type précis de tumeur, un patient peut répondre très différemment aux traitements standard et aux thérapies ciblées », explique Sebastian Waszak. « Nous devons caractériser les tumeurs cérébrales pédiatriques à plusieurs niveaux moléculaires et utiliser toutes les informations disponibles pour cartographier les cibles potentielles. De nouveaux tests, tels que le séquençage de la méthylation de l’ADN acellulaire, ont le potentiel de capturer une grande partie de cette diversité moléculaire en une seule fois. »

L’un des objectifs translationnels du PRN est de mettre en place en Suisse une plateforme d’oncologie de précision pour les cancers de l’enfant, réunissant des spécialistes pour examiner des cas individuels à partir d’informations moléculaires avancées au sein de comités pluridisciplinaires de tumeurs.

« Aujourd’hui, il n’existe aucun programme dédié de médecine de précision pour les patients atteints de cancers pédiatriques », affirme Sebastian Waszak. « Notre objectif au sein du PRN est de développer la base technologique qui donnerait aux patients en Suisse accès à des diagnostics moléculaires avancés et à des options de traitement ciblées. »