Ein besser gewähltes Verhütungsmittel kann Brustkrebs verhindern

Hormonelle Verhütungsmittel, z.B. die Pille, das Pflaster und der Vaginalring, enthalten synthetische Hormone, die eine Schwangerschaft verhindern, indem sie entweder den Eisprung stoppen, den Zervixschleim verändern, damit Spermien den Gebärmutterhals nicht passieren und damit keine Eizelle finden können, oder die Gebärmutterschleimhaut so verändern, dass sich eine befruchtete Eizelle nicht einnisten kann.

Obwohl hormonelle Verhütungsmittel weit verbreitet sind, sind sie dafür bekannt, dass sie das Risiko für Brustkrebs erhöhen. Brustkrebs ist die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen weltweit und führte auch im Jahr 2020 die Liste der am häufigsten diagnostizierten Krebsarten an.

Hauptbestandteil der hormonellen Verhütungsmittel sind Gestagene, die das weibliche Geschlechtshormon Progesteron nachahmen. Progesteron ist an einer Reihe von biologischen Prozessen beteiligt, einschliesslich des Menstruationszyklus, der Schwangerschaft und verschiedener Aspekte der Entwicklung des Fötus, wie der Gehirnprogrammierung.

Nun hat ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Professor Cathrin Brisken an der Fakultät für Lebenswissenschaften der EPFL die unterschiedlichen biologischen Wirkungen der verschiedenen Gestagene in hormonellen Verhütungsmitteln auf das Brustgewebe - das Brustepithel - genauer unter die Lupe genommen. Die Arbeit ist in «EMBO Molecular Medicine» veröffentlicht.

«Zwar wissen wir, wie sich die verschiedenen Verhütungsmittel auf das Herz-Kreislauf-System auswirken, doch wir wissen wenig über ihre Auswirkungen auf die Brust», sagte Brisken. «Deshalb haben wir neue Ansätze entwickelt, um die am häufigsten verwendeten Gestagene in verschiedenen hormonellen Verhütungsmitteln zu vergleichen. Überrascht haben wir festgestellt, dass einige von ihnen die Zellproliferation in der Brust stimulieren, während dies bei anderen nicht der Fall ist.»

Die Forscher testeten die Auswirkungen einer längeren Exposition gegenüber verschiedenen Gestagenen auf menschliche Brustepithelzellen oder HBECs, die die innere Schicht der Brust auskleiden. Dazu entwickelten sie «humanisierte» Brustdrüsen von Mäusen, indem sie Brustepithelzellen aus gespendetem menschlichem Brustgewebe von Proben von Brustverkleinerungen in die Milchgänge der Tiere transplantierten und deren Wachstum in vivo beobachteten.

«Wir fanden heraus, dass HBECs in die Milchgänge von Mäusen einwachsen und sich vermehren, wobei die Hormonrezeptorexpression und die Hormonreaktivität erhalten bleiben. Dies sind entscheidende Faktoren für die Etablierung eines relevanten präklinischen Modells und damit für die Förderung der Translationsforschung», sagte Brisken.

Das Team stellte fest, dass der Unterschied zwischen stimulierenden und ungefährlichen Gestagenen in ihren «androgenen Eigenschaften» bestand - ein Fachbegriff für Substanzen, die die Entwicklung männlicher Merkmale, wie Körperbehaarung, Muskelmasse usw., auslösen. Dies mag seltsam klingen, doch das meist als weibliches Hormon bekannte Progesteron wird sowohl bei Frauen als auch bei Männern für die Produktion des berühmten männlichen Hormons Testosteron benötigt.

Manche Gestagene haben androgene Eigenschaften und wirken wie Testosteron; einige blockieren sie sogar. Der Schlüssel dazu ist ein als Androgenrezeptor bekanntes Protein, das, wenn es durch ein androgenes Gestagen aktiviert wird, in den Zellkern wandert, wo es die Expression bestimmter Gene reguliert.

Bei der Verwendung von Epithelzellen in einem Mausmodell fanden die Forschenden heraus, dass androgene Gestagene über den Androgenrezeptor wirken und die Expression des Proteins Rankl induzieren, das eine wichtige Rolle bei der Zellproliferation im Brustepithel spielt. Dieser Effekt wurde bei antiandrogenen Gestagenen nicht beobachtet.

Mit der Studie konnte gezeigt werden, dass androgene - aber nicht antiandrogene - Gestagene die Zellproliferation fördern. «Werden menschliche Brustepithelien über einen längeren Zeitraum androgenen Gestagenen ausgesetzt, kommt es zu Hyperproliferation und Veränderungen der Zellen, die mit frühen, prämalignen Läsionen in Verbindung gebracht werden – zumindest bei xenotransplantierten menschlichen Brustepithelien», sagte De Martino.

«Bei der hormonellen Verhütung werden Frauen verschiedenen Gestagenen, mit oder ohne Zugabe von Östrogen, ausgesetzt», erklärte Brisken. «Die androgenen Eigenschaften von Gestagenen bestimmen ihre biologische Aktivität im Brustepithel und enthüllen eine unerwartete Rolle für die Androgenrezeptoraktivität bei der Proliferation von Brustepithelzellen.»

Die entscheidende Erkenntnis der Studie ist, dass Gestagene mit antiandrogener Wirkung im Hinblick auf das Brustkrebsrisiko möglicherweise sicherer sind als Testosteron-verwandte Verbindungen, z.B. das weit verbreitete Verhütungsmittel Levonorgestrel («Plan B»). «Möglicherweise kann mit Verhütungsmitteln in Verbindung stehender Brustkrebs verhindert werden, indem man informiertere Entscheidungen trifft und dabei die molekulare Zusammensetzung eines Verhütungsmittels berücksichtigt», schloss Brisken.