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09.05.16 - En étudiant les symptômes de la Maladie d'Alzheimer, des scientifiques dirigés par l'EPFL ont découvert des indices qui pourraient aider les médecins à diagnostiquer ou même à traiter la Maladie d'Alzheimer à un stade précoce.

Une caractéristique de la Maladie d'Alzheimer est l'apparition de plaques dans le cerveau. Les plaques se constituent progressivement par l'agrégation de petites protéines appelées bêta-amyloïde ou «Abeta». En général, Alzheimer est diagnostiqué tardivement, lorsque les plaques se sont développées et provoquent déjà des dommages cognitifs, comme la perte de mémoire. Dans une vaste étude conduite par l'EPFL, une équipe internationale de scientifiques d'Harvard, d'Edimbourg et d'Ulm viennent de découvrir un moyen de détecter l'agrégation d'Abeta à un stade précoce, ce qui rendra la détection et le traitement de la maladie beaucoup plus efficaces. L'étude est publiée dans la revue Alzheimer's and Dementia.

Alzheimer – tout comme un grand nombre d'autres maladies – commence lorsque les protéines Abeta commencent à s'agréger ou à s'agglutiner dans le cerveau, pour former de grandes structures appelées oligomères (du grec oligo = rare). Les oligomères elles-mêmes s'agrègent ensuite pour former les plaques d'amyloïde, qui sont encore plus grandes. Le problème est que les mécanismes moléculaires qui conduisent les Abeta individuelles à se constituer rapidement en oligomères sont peu étudiés, et même la structure exacte des oligomères est une question débattue parmi les scientifiques.

Des scientifiques du Protein Core Facility de l'EPFL viennent de diriger une équipe internationale de scientifiques d'Harvard, d'Edimbourg et d'Ulm dans une des analyses les plus approfondies des peptides Abeta. Le projet a pour objectif de comprendre ce qui se passe lors de l'agrégation, et particulièrement aux stades précoces.

En utilisant différentes techniques d'analyse (par exemple la spectroscopie de masse), les chercheurs ont identifié des particularités spécifiques d'Abeta lorsqu'elle passe par un processus nommé «autoclivage». Normalement, Abeta est tronçonnée par des enzymes spécialisées relevant du processus de nettoyage de la cellule. Mais dans ce cas, Abeta se brise simplement en des points très spécifiques le long de sa structure, sans qu'aucune enzyme ne soit impliquée.

Les chercheurs ont découvert que l'autoclivage d'Abeta se produit pendant les stades précoces de l'agrégation. Le processus génère des fragments d'Abeta tronçonnés, qui peuvent dès lors former des complexes avec des molécules Abeta normales, intactes. Cela produit les oligomères neurotoxiques qui, pense-t-on, provoquent les premiers problèmes cognitifs d'Alzheimer.

En outre, les scientifiques ont découvert que l'autoclivage d'Abeta produit également une structure de «signature de fragment» hautement reproductible, ce qui signifie qu'il peut être utilisé pour détecter plus tôt l'agrégation d'Abeta.

L'équipe de recherche a également étudié des souris utilisées comme modèles standard de la Maladie d'Alzheimer, ainsi que des tissus cérébraux humains post-mortem, et du liquide céphalo-rachidien. La recherche a montré que le processus d'autoclivage (en tant que résultat de l'agrégation d'Abeta), est un signal clinique hautement pertinent d'Alzheimer.

Enfin, les chercheurs ont également trouvé que les peptides tronçonnées peuvent être utilisées pour développer des anticorps qui peuvent les identifier et les lier. Cela permettrait aux médecins de contrôler l'accumulation de fragments d'Abeta dans les outils diagnostiques, et même de les attaquer pour en débarrasser le système immunitaire du patient.

«L'étude révèle des cibles innovantes pour Abeta, associées aux premiers signes d'oligomérisation», dit Adrian Schmid du Protein Core Facility de l'EPFL, et auteur principal de l'article. «Cela pourrait aider à définir le stade pré-clinique d'Alzheimer, et à déterminer les facteurs qui annoncent l'émergence d'une déficience clinique et la progression vers une démence sévère.»

Ces découvertes portent nos connaissances sur l'agrégation d'Abeta à un niveau supérieur, et ont des implications importantes dans le diagnostic d'Alzheimer et les thérapies futures. «Les biomarqueurs pré-cliniques de la démence peuvent aider à identifier les personnes qui pourraient bénéficier d'une intervention thérapeutique précoce», dit Schmid. «Cela peut donc améliorer la qualité de vie globale du patient tout en réduisant les coûts associés à des soins médicaux de longue durée.»

Ce projet a été conçu et développé par la Proteomics Core Facility (PCF) de l'EPFL, et a impliqué une collaboration entre l'Interdisciplinary Centre for Electron Microscopy (CIME) de l'EPFL, le Département de neurologie de l'Hôpital universitaire d'Ulm (Allemagne), le Centre for Dementia Prevention à l'Université d'Edimbourg (Ecosse), et la Harvard Medical School (Mass General Hospital, Boston, USA). Il a été financé par l'EPFL et son Tech Transfer Office et le projet Biomedizin-Naturwissenschaft-Forschung de l'Université de Berne.

Référence

Rudinskiy N, Fuerer C, Demurtas D, Zamorano S, De Piano C, Herrmann A, Spires-Jones TL, Oeckl P, Otto M, Frosch MP, Moniatte M, Hyman BT, Schmid AW. Aβ oligomerization is associated with the generation of a typical peptide fragment fingerprint. Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association 07 May 2016. DOI: 10.1016/j.jalz.2016.03.011

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