Des « cibles » de synthèses pour renforcer les immunothérapies

Crédit: C. Cianciaruso/M. De Palma/EPFL

Crédit: C. Cianciaruso/M. De Palma/EPFL

Des chercheurs de l'EPFL ont créé des molécules artificielles capables d'aider le système immunitaire à reconnaître puis à attaquer des tumeurs cancéreuses. L'étude est publiée dans Nature Methods.

Image: Deux images de cellules dendritiques traitées par EVIR (en vert) en train de capturer des antigènes tumoraux dans des exosomes (or/rouge). Les noyaux des cellules sont colorés en bleu. Crédit: C. Cianciaruso/M. De Palma/EPFL

Les immunothérapies sont des traitements de pointe qui poussent les cellules immunitaires du patient à attaquer la tumeur par l'identification de molécules aberrantes appelées antigènes tumoraux. Elles peuvent être très efficaces, mais pour l'heure elles ne peuvent soigner qu'une minorité de patients atteints de tumeurs solides. Les chercheurs et les médecins sont actuellement à la recherche de moyens permettant d'accroître la précision et l'intensité de l'attaque immunitaire contre la tumeur.

Des vaccins à base de cellules dendritiques

L'une des approches est constituée par le «vaccin à base de cellules dendritiques». Les cellules dendritiques sont des cellules immunitaires spécialisées dont le rôle consiste à capturer des antigènes à partir d'organismes étrangers, puis à les présenter aux cellules immunitaires tueuses T, qui vont alors attaquer et détruire les envahisseurs.

Pour élaborer le vaccin, des cellules dendritiques sont prélevées sur le patient, «nourries de force» par des antigènes tumoraux, et enfin réinjectées au patient. L'objectif est de faciliter la capacité des cellules dendritiques à diriger les lymphocytes tueurs contre la tumeur, dont la capacité à se dissimuler face au système immunitaire du patient n’est que trop connue.

Les vaccins à base de cellules dendritiques ont obtenu quelques succès cliniques, mais avec certaines limites. Par exemple, les antigènes tumoraux utilisés pour «nourrir» les cellules dendritiques ne sont généralement pas prélevés sur la tumeur du patient, mais sur des cellules cancéreuses élevés en laboratoire, qui ne sont que partiellement semblables à celles du patient. Cela est susceptible de limiter l'efficacité du vaccin, parce que ces antigènes tumoraux peuvent différer de ceux de la tumeur du patient, ce qui signifie que les lymphocytes tueurs pourraient ne pas être activés de manière adéquate pour reconnaître et attaquer la tumeur.

La solution EVIR

Un groupe de chercheurs, dirigé par Michele de Palma à l'EPFL, vient de créer des récepteurs artificiels nommés EVIR (extracellular vesicle-internalized receptors – récepteurs extracellulaires à vésicule internalisée), qui permettent aux cellules dendritiques du vaccin de capturer sélectivement et de manière efficace des antigènes provenant de la propre tumeur du patient. On y parvient en insérant l'EVIR dans la cellule dendritique, où il va reconnaître de petites vésicules appelées exosomes.

Les exsosomes sont relâchés en abondance par la tumeur et contiennent une variété d'antigènes tumoraux. Ils sont aussi de plus en plus impliqués dans la stimulation de métastases et d'autres processus pouvant faciliter la croissance et la propagation du cancer. En capturant des exosomes provenant des tumeurs, EVIR aide les cellules dendritiques à capter les antigènes tumoraux à partir des cellules cancéreuses. Les cellules dendritiques peuvent alors présenter ces antigènes plus efficacement aux lymphocytes tueurs, amplifiant ainsi la réponse immunitaire du patient contre la tumeur.

Les techniques d'imagerie ont également révélé que EVIR favorise le transfert direct des antigènes tumoraux de la surface de l'exosome à la membrane externe de la cellule dendritique. «Nous appelons ce phénomène «présentation croisée» (cross-dressing), qui fait référence au fait que les cellules dendritiques acquièrent les antigènes immunogéniques à partir de la tumeur et les présentent directement sur leur propre surface», dit Michele de Palma. «C'est une manière fascinante et non-conventionnelle de présenter les antigènes aux lymphocytes T, qui ne demande pas d'interactions moléculaires complexes et retardatrices à l'intérieur de la cellule dendritique.»

L'étude ouvre de nouvelles perspectives pour développer des immunothérapies anti-cancer plus sophistiquées et plus puissantes. «La technologie EVIR permet d'utiliser un phénomène naturel – la libération d'exosomes par les tumeurs – au bénéfice du patient», dit Leonardo Squadrito, auteur principal de l'étude. «Elle utilise les exosomes pro-tumoraux comme des nanovecteurs sélectifs d'antigènes tumoraux, les rendant ainsi utilisables par le système immunitaire pour reconnaître et rejeter le cancer.»

Bien que cette nouvelle technologie ait le potentiel d'accroître l'efficacité et la spécificité des vaccins à base de cellules dendritiques, des travaux pré-cliniques supplémentaires sont nécessaires avant qu'elle puisse se traduire dans un nouveau traitement du cancer. «Nous sommes en train d'explorer les applications cliniques potentielles de notre technologie avec nos collègues du Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) de Lausanne», précise de Palma.

Financement

  • Conseil européen de la recherche (ERC-CoG EVOLVE)
  • EPFL (Catalyze4Life program)
  • Fonds National Suisse
  • Bourses d’excellence de la Confédération suisse pour chercheurs et artistes étrangers. 

Référence

Mario Leonardo Squadrito, Chiara Cianciaruso, Sarah K Hansen, and Michele De Palma. EVIR: chimeric receptors that enhance dendritic cell cross-dressing with tumor antigens. Nature Methods 22 January 2018. DOI: 10.1038/nmeth.4579