De nouvelles armes pour lutter contre la leucémie myéloïde chronique

Un frottis sanguin © 2014 Oliver Hantschel/EPFL

Un frottis sanguin © 2014 Oliver Hantschel/EPFL

La leucémie myéloïde chronique est due à l’hyperactivité d’une enzyme mutée. Des chercheurs de l’EPFL ont découvert une façon indirecte de la réguler qui pourrait se montrer plus efficace que les thérapies actuelles.

La leucémie myéloïde chronique apparaît lorsqu’un gène mute et provoque l’hyperactivité d’une enzyme, elle-même entraînant le développement rapide des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse en cellules anormales. Cette enzyme, de type ABL, appartient à la famille des kinases, qui servent de boutons « allumé » ou « éteint » à de nombreuses fonctions cellulaires. En cas de leucémie myéloïde chronique, la kinase ABL hyperactive est ciblée par les médicaments qui se lient à une partie spécifique de celle-ci. Ils la bloquent, avec pour objectif de tuer les cellules cancéreuses qui croissent rapidement. Ces traitements sont souvent limités par le fait que les cellules malades s’adaptent pour résister aux médicaments. Des chercheurs de l’EPFL ont identifié une autre partie de la kinase ABL sur laquelle agir avec un risque de résistance moindre. Leur travail est publié dans Nature Communications.

Kinase ABL et leucémie

La kinase ABL peut «enclencher» les molécules impliquées dans de nombreuses fonctions cellulaires, dont la croissance des cellules. En cas de leucémie myéloïde chronique, le chromosome qui renferme le gène de la kinase ABL échange l’une de ses sections avec un autre chromosome, ce qui entraîne une anomalie que l’on nomme « chromosome de Philadelphie ». Lorsque cette mutation a lieu dans les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse, la kinase ABL s’associe à une autre protéine et devient alors une enzyme déréglée et hyperactive. Résultat, de nombreuses cellules souches hématopoïétiques se transforment en globules blancs anormaux, ce qui déclenche la leucémie myéloïde chronique.

Ce type de leucémie requiert des remèdes qui se lient à une partie spécifique de la kinase ABL et l’inhibent. Le lieu où l’enzyme se lie aux molécules pour les enclencher est appelé « site actif ». Le fait de le bloquer médicalement met donc fin à l’hyperactivité de la kinase ABL liée à la mutation de Philadelphie, et ralentit, voire stoppe, la production de cellules sanguines cancéreuses. Il en résulte souvent une adaptation des cellules cancéreuses, qui développent alors une résistance aux médicaments, ce qui les rend plus difficiles à éradiquer.

Lutter contre la leucémie par des voies détournées

Or, une équipe de chercheurs dirigés par Oliver Hantschel de l’EPFL (ISREC) a désormais découvert une nouvelle manière d’inhiber indirectement l’activité de la kinase ABL. Comment? En procédant de façon systématique à de petites mutations stratégiques de la kinase ABL, qui ont changé sa structure 3D. Chaque version mutante a ensuite été testée pour voir si sa fonction se modifiait.

L’équipe de Hantschel s’est basée sur des études préexistantes, qui démontrent que la kinase ABL est indirectement contrôlée par une autre de ses parties, appelée « région SH2 », sise près du site actif. Normalement, cette région régule celui-ci en l’ouvrant et le fermant. En cas de mutation de Philadelphie par contre, cette régulation se perd. Les chercheurs ont en effet observé que la région SH2 gardait alors le site actif de la kinase ouvert, et le poussait à « surchauffer ».

Cette découverte offre un tout premier topo des événements moléculaires qui entourent l’hyperactivité de la kinase ABL. En bloquant la région SH2, il devient possible de moduler l’activité de cette enzyme, et peut-être d’interrompre la croissance des tumeurs leucémiques. Or, comme la région SH2 est commune à plusieurs kinases, il se peut que ce constat s’applique à d’autres formes de cancers, particulièrement à ceux qui se caractérisent par une activité anormale de la kinase. Oliver Hantschel s’attend dès lors à ce que cette approche vainque le problème de la résistance tumorale aux médicaments, car elle offre une bonne alternative pour inhiber l’enzyme impliquée. Les mutations des tumeurs cancéreuses à développement rapide seront donc peut-être moins fréquentes.

Une étude soutenue par la Fondation ISREC et la Ligue suisse contre le cancer.

Source

Lamontanara AJ, Georgeon S, Tria G, Svergun DI, Hantschel O. The SH2 domain of Abl kinases regulates kinase autophosphorylation by controlling activation loop accessibility.Nat. Comm. DOI: NCOMMS6470



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La structure 3D de la kinase ABL© 2014 EPFL
La structure 3D de la kinase ABL© 2014 EPFL
Un frottis sanguin ©2014 Oliver Hantschel/EPFL
Un frottis sanguin ©2014 Oliver Hantschel/EPFL

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