Comment les mitochondries organisent notre «deuxième génome»

Les mitochondries sont souvent décrites comme les centrales énergétiques de la cellule, car elles transforment les aliments, glucose et graisse, en énergie utilisable par la cellule. Pour ce faire, elles possèdent leur propre petit génome, aussi appelé « deuxième génome humain »: l’ADN mitochondrial (ADNmt).

Chaque cellule contient des centaines, voire des milliers de copies d’ADNmt, regroupées en structures appelées nucléoïdes. Ces derniers sont répartis et espacés de manière régulière à l’intérieur des mitochondries. Une telle organisation garantit la transmission correcte de l’ADNmt lors de la division cellulaire ainsi que l’expression uniforme des gènes présents sur l’ADNmt le long des mitochondries.

Les dysfonctionnements mitochondriaux peuvent avoir des conséquences considérables sur la santé de la cellule et de l’organisme dans son ensemble. Les anomalies dans la maintenance de l’ADNmt sont liées à des maladies métaboliques et neurologiques telles que l’insuffisance hépatique et l’encéphalopathie, et associées au vieillissement et à des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Si le rôle essentiel de l’ADNmt pour le bon fonctionnement des mitochondries est bien connu, une question centrale persiste: comment les cellules parviennent-elles à répartir et espacer les nucléoïdes avec une telle précision et stabilité?

« Les mécanismes proposés liés à la fusion, à la fission ou à l’ancrage moléculaire des mitochondries ne peuvent expliquer ce phénomène, car l’espacement des nucléoïdes est maintenu même lorsque ces processus sont perturbés », explique Suliana Manley, professeure au Laboratoire de biophysique expérimentale (LEB) de l’EPFL.

La scientifique a mené une étude avec Juan Landoni, chercheur postdoctoral au LEB, qui a permis d’identifier le mécanisme à l’origine de la répartition de l’ADNmt: un phénomène jusqu’alors sous-estimé connu sous le nom de « perlage mitochondrial ». Il s’agit d’une transformation transitoire au cours de laquelle les mitochondries prennent l’apparence de « perles enfilées sur un fil ». Ce processus aide à séparer les amas d’ADNmt et à redistribuer les nucléoïdes, garantissant un espacement remarquablement uniforme.

Observer les mitochondries en action

Pour étudier ce phénomène, les scientifiques ont combiné plusieurs techniques de microscopie de pointe afin d’observer les mitochondries et leur ADN à l’intérieur des cellules. Ils ont notamment utilisé des approches d’imagerie à super-résolution et la microscopie corrélative optique et électronique ainsi que des méthodes d’imagerie douces comme la microscopie à contraste de phase. La combinaison de ces outils a permis à l'équipe de suivre des nucléoïdes individuels, de capturer les changements rapides de forme des mitochondries et de mettre en évidence leur organisation structurelle sous-jacente.

Le phénomène de « perlage »

L'imagerie de cellules vivantes a révélé que la formation de perles peut se produire plusieurs fois par minute dans les cellules. Au cours de ces événements, les mitochondries forment temporairement une série de rétrécissements régulièrement espacées. L’espacement entre ces « perles » correspond à la distance typique entre les nucléoïdes. La plupart des perles contiennent un nucléoïde près de leur centre, bien que des perles puissent également se former indépendamment de l’ADNmt.

À mesure que le « perlage » progresse, les amas de nucléoïdes les plus volumineux se divisent souvent en unités plus petites qui se placent au centre des perles voisines. Une fois que la mitochondrie a retrouvé sa forme tubulaire, les nucléoïdes redistribués peuvent rester séparés, établissant ainsi l’espacement régulier caractéristique.

Les mécanismes de régulation

Les chercheuses et chercheurs ont également identifié les principaux régulateurs du « perlage ». Grâce à des approches génétiques et pharmacologiques, ils ont révélé que le calcium pénétrant dans les mitochondries peut déclencher le processus, tandis que des structures membranaires internes peuvent contribuer à préserver la séparation des nucléoïdes. Lorsque l’un ou l’autre de ces mécanismes est perturbé, les nucléoïdes ont tendance à s’agréger en amas au lieu de rester répartis de manière uniforme.

Un joyau méconnu de la dynamique mitochondriale

« Depuis que Margaret Reed Lewis a décrit pour la première fois le phénomène de ‘perlage mitochondrial’ en 1915, celui-ci a longtemps été considéré comme une simple anomalie liée au stress cellulaire », explique Juan Landoni. « Plus d’un siècle plus tard, il apparaît au contraire comme un mécanisme fondamental, simple et conservé au cours de l’évolution, et qui est au cœur de la biologie des mitochondries. Ce processus biophysique permet de répartir le génome mitochondrial de manière à la fois efficace et peu coûteuse en énergie. »

A travers cette étude, il apparait que les cellules peuvent exploiter à la fois des phénomènes physiques et des mécanismes moléculaires. La compréhension de ce mécanisme et de sa régulation apporte des informations précieuses pour une meilleure compréhension des maladies liées à l’ADN mitochondrial et pourrait aider à orienter les futures stratégies thérapeutiques.

Autres contributeurs

• Pontificia Universidad Católica de Chile
• Howard Hughes Medical Institute
• Université de Californie, San Francisco