Comment le foie danse au rythme du jour et de la nuit

Les processus biologiques qui se déroulent dans notre organisme sont loin d'être statiques. Le rythme de la plupart d'entre eux est dicté par un métronome biologique interne de 24 heures nommé «horloge circadienne». Tout au long de chaque cycle jour/nuit, nombre de processus physiologiques suivent des ondes oscillatoires orchestrées par cette horloge, ce qui leur permet de s'adapter et d'anticiper les demandes du corps à un moment donné de la journée. Des scientifiques de l'EPFL ont utilisé une protéomique de pointe pour surveiller l'accumulation temporelle de plus de 5'000 différentes protéines dans le noyau de cellules hépatiques de la souris, et en ont identifié plus de 500 qui sont connectées au cycle de 24 heures. L'étude, publiée dans Cell Metabolism est la première dans ce domaine en termes d'échelle et de résolution, et recèle des implications significatives pour notre compréhension des interconnections entre le métabolisme rythmique et la nutrition.

La biologie est influencée par le temps

Nos organismes suivent le cycle jour/nuit, ou «diurne», en ajustant finement les processus métaboliques à un moment donné du jour – c'est pourquoi nous pouvons dormir pendant des heures toute la nuit sans éprouver une sensation de faim, mais à peine tenir debout huit heures après le petit-déjeuner, ou pourquoi le décalage horaire peut parfois provoquer des troubles digestifs. De telles oscillations sont le centre d'intérêt de la «chronobiologie», un domaine de recherche qui étudie la manière dont les fonctions biologiques s'organisent dans le temps, et comment la maladie peut survenir lorsque cette organisation temporelle est perturbée.

Cette régulation du métabolisme est liée à la manière dont nos gènes produisent des protéines. Beaucoup de gènes suivent notre horloge circadienne en ajustant leur taux de production de protéines; savoir quels gènes agissent ainsi nous aiderait à comprendre comment le métabolisme évolue au cours de la journée. Malheureusement, bien que le génome humain a été cartographié il y a plus de dix ans, il demeure difficile d'enquêter sur la manière dont les gènes contrôlent la production de protéines sur une échelle liée au temps, principalement à cause du nombre élevé de protéines présentes dans une cellule.

500 protéines du foie influencée par le cycle jour/nuit

Felix Naef de l' EPFL et Frédéric Gachon de Nestlé Institute of Health Sciences, viennent de réaliser une percée dans notre compréhension du métabolisme lié au temps. En travaillant uniquement sur le noyau de cellules hépatiques, les scientifiques ont identifié 5000 protéines dont 500 étaient influencées par le cycle diurne; plus précisément, les protéines entraient et sortaient du noyau au cours de la journée. De plus, ils ont découvert que des fonctions cellulaires-clé, comme la réparation de l'ADN, la biogenèse des ribosomes, le cycle des cellules et la régulation des chromosomes (polyploïdie) étaient aussi influencées par la régulation diurne.

Afin de contourner l'immense complexité du protéome, les chercheurs se sont concentrés uniquement sur le noyau de la cellule, au lieu de considérer l'ensemble de celle-ci. Le noyau est l'endroit où les gènes produisent des protéines qui sont ensuite envoyées à divers endroits de la cellule. Comme tel, le noyau est très sensible aux signaux environnementaux et biochimiques, et peut les traduire sous forme de réponses moléculaires en contrôlant la production de protéines.

Les scientifiques ont utilisé des techniques biochimiques pour isoler le noyau de cellules hépatiques prélevés sur des souris, avec et sans horloge circadienne active. Après avoir isolé les noyaux, ils en ont extrait et analysé toutes les protéines par spectrométrie de masse.

Protéomique de pointe

Comme la génomique pour les gènes, la protéomique est le domaine de la biologie numérique où l'on utilise l'ordinateur pour créer des bases de données détaillées et des cartographies d'un ensemble complet des protéines d'un organisme. Les scientifiques ont eu recours à une technique nommée SILAC, couplée à de la protéomique à haute résolution, ce qui permet de quantifier efficacement les protéines – dans le cas présent, les protéines sont quantifiées dans le noyau à différents moment au cours d'un cycle de 24 heures. En procédant ainsi, ils ont pu dégager une image globale de la manière dont le cycle diurne influence l'accumulation des protéines dans le noyau des cellules du foie.

«Alors que de nombreuses études abordent les fonctions physiologiques de manière statique, notre approche temporelle nous a donné des perspectives sans précédent sur la manière dont le métabolisme suit un cycle au cours d'une journée,» dit Felix Naef. «Nous avons été surpris de voir à quel point les fonctions nucléaires dans le foie sont influencées par le jour et la nuit et les cycles alimentaires.»

«L'étude montre aussi que cette approche de protéomique quantitative est un excellent outil pour mener une analyse systématique des fonctions cellulaires», dit Frédéric Gachon. «Ce ne serait pas possible avec les techniques de la protéomique conventionnelle.»

Ce travail résulte d'une collaboration entre l'Institute of Bioengineering de l'EPFL et le Nestlé Institute of Health Sciences, avec des contributions de l'Université de Lausanne et de l'Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier. Il a été financé par le Fonds national suisse, l'EPFL, le Conseil européen de la recherche (ERC) et la Fondation Leenaards.

Référence

Jingkui Wang, Daniel Mauvoisin, Eva Martin, Florian Atger, Antonio Núñes Galindo, Loïc Dayon, Federico Sizzano, Alessio Palini, Martin Kussmann, Patrice Waridel, Manfredo Quadroni, Vjekoslav Dulić, Felix Naef, and Frédéric Gachon. Nuclear proteomics uncovers diurnal regulatory landscapes in mouse liver.Cell Metabolism 03 November 2016. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.10.003