Comment l'horloge circadienne régule la structure 3D de la chromatine

L'horloge circadienne est un «métronome» biologique interne qui dicte le scénario de nos activités sur 24 heures. D'un point de vue biologique, l'horloge circadienne détermine le «rythme» de la synthétisation pour toute une gamme de protéines impliquées dans une multitude de processus biologiques qui se succèdent durant notre sommeil ou notre état de veille.

Dans la cellule, l'ADN est étroitement attaché autour de protéines sous la forme d'un complexe nommé chromatine. Cette structure 3D compresse l'ADN, en prévient les dommages et, surtout, contrôle l'expression des gènes. Le repliement de l'ADN permet aux régions de l'ADN qui initient la transcription, appelées promoteurs d'ADN, de recruter des régions distales de l'ADN (très loin des promoteurs), nommées activateurs, pour réguler l'expression des gènes.

Les généticiens se sont intéressés à ce processus en boucle «promoteur-activateur», et à la manière dont il permet l'activation de gènes dans le bon tissu et dans les conditions requises. Toutefois, on en sait très peu sur la façon dont l'horloge circadienne régule cette partie critique de l'expression des gènes pour organiser le rythme diurne-nocturne de l'expression des protéines, et si la formation de cette boucle change au cours de la journée.

Le laboratoire de Felix Naef à l'EPFL vient de découvrir le lien entre la boucle promoteur-activateur et l'horloge circadienne. Pour y parvenir, les chercheurs ont utilisé la capture de la conformation du chromosome circulaire (4C-seq) dans les tissus du foie et des reins de la souris. La technique analyse l'organisation spatiale de la chromatine dans une cellule et détecte toutes les régions génomiques qui interagissent avec une région d'intérêt particulier.

L'étude a découvert que les interactions promoteur-activateur oscillent au cours du cycle de 24 heures de la chromatine chez la souris en bonne santé, contrairement à une souris dépourvue d'une horloge circadienne fonctionnelle. Les chercheurs ont ensuite inactivé un élément activateur d'ADN distal qui contient des instructions visant à transcrire Cryptochrome 1, un gène qui produit une protéine impliquée dans le maintien du rythme circadien lui-même. Cette petite modification, éloignée du promoteur de Cryptochrome 1, s'est avérée suffisante pour casser la boucle rythmique de la chromatine dans les tissus, réduire la fréquence quotidienne de transcription des gènes, et même raccourcir la période circadienne de locomotion chez la souris.

C'est la première démonstration qu'une mutation dans une région non codante du génome soit capable d'influencer la période d'activité locomotrice circadienne. Cette découverte montre que la boucle promoteur-activateur oscillatoire, contrôlée par l'horloge circadienne, constitue une des couches régulatrices derrière la transcription circadienne et le comportement cyclique sur 24 heures chez l'animal.

«Fait particulièrement intéressant, nous avons trouvé une boucle dynamique similaire, ou circadienne, lorsque nous avons étudié un gène appelé Glycogen synthase 2,» dit Felix Naef. «Ce gène est essentiel pour le stockage des hydrates de carbone dans le foie et la régulation de l'homéostasie sang-glucose; nos découvertes montrent que la boucle circadienne est essentielle pour des fonctions physiologiques plus larges dans le foie.»

La prochaine étape du groupe consistera à étudier si le réarrangement dynamique de la chromatine pourrait constituer un phénomène beaucoup plus général dans les tissus de la souris, et contrôler d'autres fonctions physiologiques. Ils évalueront également son implication dans des maladies liées à l'horloge circadienne.