ClearTau: Nouvel outil pour étudier des maladies neurodégénératives

La protéine Tau est une protéine présente dans le cerveau humain qui joue un rôle important dans le maintien de la structure et de la fonction des cellules nerveuses. Lorsque la protéine Tau adopte des formes anormales, elle peut former des amas et des enchevêtrements, connus sous le nom de fibrilles de tau, qui perturbent la communication entre les cellules nerveuses. La fibrillation de la protéine Tau est depuis longtemps impliquée dans le développement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et d'autres « tauopathies ».

Il est essentiel de comprendre comment les fibrilles de Tau se forment et se propagent dans les différentes parties du cerveau pour mettre au point des traitements permettant d'arrêter ou de ralentir la progression de ces maladies. Toutefois, les études ont été entravées par le fait que l'induction du mauvais pliage et de l'agrégation de la protéine Tau nécessite l'ajout de cofacteurs tels que l'héparine. Par ailleurs, les fibrilles de tau qui en résultent présentent des différences significatives de structure et de morphologie par rapport à celles observées dans les tissus cérébraux des patients.

Il est donc difficile de mettre au point des médicaments et des outils d'imagerie qui permettent de suivre la formation et la propagation des agrégats de Tau dans le cerveau ou de neutraliser leurs propriétés pathogènes.

Aujourd'hui, des scientifiques de l'EPFL ont développé ClearTau, une méthode innovante, rapide, bon marché et efficace pour produire des fibrilles de Tau sans avoir besoin de cofacteurs. ClearTau permet de reconstruire la complexité des agrégats trouvés dans le cerveau des patients souffrant de tauopathies, et de développer des thérapies et des outils d'imagerie spécifiques à la maladie.

Publié dans Nature Communications, ClearTau a été co-inventé par Galina Limorenko, doctorante à la Faculté des sciences de la vie de l'EPFL, et son directeur de thèse, le professeur Hilal Lashuel.

ClearTau utilise de l'héparine préalablement collée (« immobilisée ») sur les surfaces des tubes utilisés pour fabriquer les fibrilles de Tau, et produit de grandes quantités de fibrilles de Tau propres plus rapidement que les méthodes précédentes.

« L'idée de rendre la protéine Tau transparente s'inspire d'une technologie souvent employée dans les dispositifs médicaux, tels que les appareils de perfusion sanguine ou de dialyse, où l'immobilisation de molécules d'héparine sur la tubulure interne est utilisée pour prévenir la formation de caillots sanguins tout en empêchant leur fuite dans la circulation sanguine », explique Mme Limorenko. « Je me suis dit : pourquoi ne pas appliquer cela à la protéine Tau ? »

Limorenko et Lashuel ont pensé qu'ils pourraient utiliser de l'héparine immobilisée ou d'autres cofacteurs connus pour induire l'agrégation de la protéine Tau afin de l'inciter à changer de forme et à s'agréger. « Comme ces cofacteurs sont fixés à la surface du tube, ils ne resteront pas coincés à l'intérieur des fibrilles Tau en croissance, ne modifieront pas leur structure et n'altéreront pas leurs interactions normales avec d'autres molécules », explique Mme Limorenko. « Nous avons essayé et cela a fonctionné. »

En testant leur nouvelle méthode, l'équipe de recherche a constaté que ClearTau peut produire efficacement les six isoformes de Tau ainsi que des versions tronquées et mutantes, même en présence d'autres molécules cofacteurs que l'héparine, telles que l'ARN et l'ATP.

ClearTau surmonte les limites des méthodes précédentes qui nécessitaient beaucoup de temps ou utilisaient des cofacteurs non caractérisés. Les fibrilles ClearTau sont morphologiquement cohérentes au sein des isoformes Tau et présentent des propriétés clés qui les rendent similaires à leurs homologues naturels, telles que la positivité au colorant rapporteur amyloïde, une forte propension à lier l'ARN et la compétence d'ensemencement – la capacité des agrégats ClearTau à induire l'agrégation d'autres protéines Tau dans les neurones, un « effet domino » qui donne lieu à des tauopathies.

« Nous pensons que ce travail représente une avancée majeure dans le domaine de la recherche sur la maladie d'Alzheimer et les maladies neurodégénératives en général », déclare M. Lashuel. « Les fibrilles et les agrégats de Tau dans le cerveau sont décorés par différents types de modifications chimiques et interagissent avec d'autres molécules non protéiques dont l'identité reste inconnue. Il est donc urgent de trouver des méthodes permettant de reconstituer la complexité biochimique et structurelle des agrégats pathologiques de Tau associés à la maladie. »

Il ajoute : « En combinant la méthode ClearTau avec d'autres technologies dont notre laboratoire a été le pionnier au fil des ans, et en étant capable de décorer les molécules Tau avec des modifications chimiques similaires à celles trouvées dans la maladie, nous avons maintenant une plate-forme puissante qui nous permet pour la première fois de dépister et d'identifier les conditions qui produisent des agrégats Tau qui sont chimiquement et structurellement similaires aux formes pathologiques dérivées du cerveau. Cela peut nous aider à développer des modèles pertinents pour la maladie, à concevoir et à valider de nouvelles thérapies, à identifier de nouveaux agents d'imagerie pour un diagnostic précoce, à surveiller la progression de la maladie et à évaluer l'efficacité de nouvelles thérapies. »