Vers une meilleure compréhension du vieillissement des cellules
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Des scientifiques de l'EPFL ont ouvert de nouvelles perspectives dans le contrôle de la sénescence des cellules, laquelle est intimement liée au développement du cancer et au vieillissement. Ils ont mis en lumière un phénomène impliquant un mécanisme de détection d'ADN par le système immunitaire inné.
Dans le corps comme dans les cultures, les cellules finissent par cesser de se répliquer. Ce phénomène est appelé «sénescence», et il est provoqué par le raccourcissement des télomères, le stress oxydatif ou un dommage génétique affectant la cellule, qui peut être soit aigu, soit simplement dû au fait que la cellule devient «vieille». Comprendre les causes et l'impact de la sénescence peut nous apporter des connaissances en profondeur sur le développement des cancers et sur le vieillissement. Des scientifiques de l'EPFL viennent de découvrir qu'un mécanisme de détection par le système immunitaire inné – dont le rôle est central pour la défense instantanée contre les pathogènes – contrôle la sénescence cellulaire. Ce travail est publié dans Nature Cell Biology, et ouvre des perspectives pour de potentielles stratégies innovantes dirigées contre les tumeurs et le vieillissement.
Lorsque les cellules vieillissent, elles subissent de profonds changements, en particulier la sécrétion de plusieurs protéines provocants l'inflammation (cytokines, chimiokines, protéines de la matrice extracellulaire, facteurs de croissances). La production de ce «phénotype sécrétoire associé à la sénescence» contrôle un grand nombre de processus biologiques, tels que la réparation et la guérison des tissus blessés, mais aussi la formation de tumeurs et certains troubles associés au vieillissement. Mais bien que nous sachions comment la sénescence accroît l'activité des gènes pour ces protéines, nous en savons très peu sur la manière dont le processus dans son entier commence tout au début.
Le laboratoire d'Andrea Ablasser à l'EPFL a découvert que les cellules en voie de sénescence utilisent un mécanisme du système immunitaire inné pour réguler la sécrétion de molécules provoquant l'inflammation. Le système immunitaire inné comprend des cellules à action rapide mais non spécialisées (macrophages, neutrophiles, mastocytes, etc.) qui constituent la première ligne de défense contre les millions de pathogènes potentiels auxquels les humains sont exposés en permanence.
Le système immunitaire inné utilise une série de récepteurs de reconnaissance de formes pour détecter et identifier des parties étrangères d'un pathogène envahisseur, tel que l'ADN d'un virus. La détection d'ADN est réalisée via un système à deux récepteurs comprenant une enzyme nommée cGAS et une molécule adaptatrice nommée STING. Une fois activé, le canal cGAS-STING déclenche la production de protéines inflammatoires qui aident à combattre le pathogène.
De manière inattendue, les chercheurs viennent de découvrir que les cellules sénescentes du corps utilisent le canal cGAS-STING pour réguler et faciliter la sécrétion de médiateurs inflammatoires. Mais dans le contexte de cellules sénescentes, c'est l'ADN propre de la cellule qui active cGAS en raison de défauts de l'intégrité de l'enveloppe nucléaire.
En examinant la pertinence de ce mécanisme fondamental, l'étude a découvert que la sécrétion de cytokines contrôlées par cGAS joue un rôle dans différents contextes de sénescence, tels que le stress oxydatif, la signalisation oncogénique et l'irradiation. Les scientifiques ont aussi observé que, au minimum, l'irradiation et l'activation oncogénique exercent ces actions via CGAS-STING in vivo également.
L'étude montre que la détection d'ADN via le canal cGAS-STING constitue un important régulateur de la sénescence et la libération de médiateurs inflammatoires, et pourrait aussi servir en tant que système de surveillance protégeant l'organisme contre les cellules néoplastiques, ce qui ouvre de nouvelles perspectives dans notre compréhension du développement du cancer. De plus, et puisque la réponse inflammatoire des cellules sénescentes favorise également le vieillissement, le canal cGAS-STING pourrait constituer une nouvelle cible pour des médicaments afin de gérer les maladies liées au vieillissement.
Instituts ayant collaboré
EPFL Core Facilities (BBCF, BIOp, CPG, FCCF, GECF)
University Hospital Tübingen
University of Oxford
Financement
Fonds National Suisse
Gebert-Rüf Stiftung
European Molecular Biology Organization (EMBO)
Référence
Selene Glück, Baptiste Guey, Muhammet Fatih Gulen, Katharina Wolter, Tae-Won Kang, Niklas Arndt Schmacke, Anne Bridgeman, Jan Rehwinkel, Lars Zender, Andrea Ablasser. Innate immune sensing of cytosolic chromatin fragments through cGAS promotes senescence. Nature Cell Biology 31 July 2017. DOI: 10.1038/ncb3586