Une nouvelle approche pour tuer les bactéries pathogènes

Les mycobactéries constituent une catégorie de bactéries pathogènes qui provoquent la tuberculose, la lèpre et diverses infections qui frappent des personnes au système immunitaire déficient, par exemple les patients atteints du sida. Une fois installées dans le corps humain, les mycobactéries produisent de l’énergie en métabolisant les graisses à travers un «cycle» de réactions biochimiques. Pendant ce processus, le cycle génère aussi une molécule que la bactérie peut emporter avec elle pour l’utiliser ailleurs, ce qui interrompt le cycle de production d’énergie. Des scientifiques de l’EPFL viennent de découvrir que les mycobactéries peuvent alterner entre ces deux voies en utilisant un mécanisme de «contrôle du volume» qui améliore leur survie. Les découvertes, publiées dans Nature communications, pourraient s’avérer cruciales pour le développement de nouveaux traitements.

La molécule en question est appelée isocitrate. Une fois produite, celle-ci peut aller dans deux directions: soit continuer le cycle de production d’énergie, soit être emportée pour synthétiser d’autres parties de la bactérie. Mais si l’isocitrate emprunte la voie de la biosynthèse, elle doit être réapprovisionnée, faute de quoi le cycle de production d’énergie va s’arrêter. Bien que cela paraisse dévastateur, cela représente une cible excellente pour tuer une mycobactérie infectante.

La clé pour contrôler quelle voie l’isocitrate va prendre semble résider dans les enzymes entourant toutes ces réactions: l’enzyme isocitrate déhydrogènase maintient le métabolisme des graisses et le cycle de production d’énergie; l’enzyme isocitrate lyase et malate synthase

la détourne vers des processus biosynthétiques dans la bactérie.

Cela a incité le laboratoire de John McKinney à l’EPFL, en collaboration avec le laboratoire de Uwe Sauer à l’EPF de Zurich, à examiner la manière dont les mycobactéries activent ou inactivent les gènes de ces enzymes. Les chercheurs ont utilisé une technique génétique appelée «déletion du gène», qui implique de retirer un gène spécifique d’une souche bactérienne et d’en observer les conséquences. Avec cette méthode, ils ont produit diverses souches de mycobactéries dépourvues du gène qui code pour les enzymes considérées.

Les résultats ont montré que la mycobactérie décide où diriger l’isocitrate au moyen d’un mécanisme qui n’est pas un simple interrupteur on/off. Au lieu de cela, l’auteur principal, Paul Murima (EPFL), le décrit comme un thermostat qui contrôle le système de chauffage d’une habitation en fonction des fluctuations de température: «Si la température devient trop élevée, un thermostat refroidit la maison; si elle est trop basse, il la réchauffe. De la même manière, le mécanisme qui contrôle la manière dont l’isocitrate est utilisé répond à une rétroaction négative, et il atténue le «bruit» pour maintenant des niveaux optimaux.»

Le mécanisme est idéalement adaptable et flexible, répondant rapidement aux environnements dynamiques dans lesquels la bactérie peut se trouver. Curieusement, le mécanisme est différent de celui utilisé par les bactéries intestinales. Cela signifie que s’il devient un cible pour de futurs traitements, il ne devrait pas affecter le microbiome du patient, alors que des éléments de plus en plus évidents montrent qu’ils est intimement lié au fonctionnement sain du système immunitaire.

Ce travail résulte d’une collaboration entre leGlobal Health Institute and Protein Crystallography Platform de l’EPFL, l’EPF de Zürich, la National University of Singapore, et la Nanyang Technological University. Il a été financé par le the Programme Cadre 7 (SysteMTb) de la Commission européenne, et le Fonds national suisse.

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