Rajeunir les neurones pour restaurer la mémoire chez la souris

Le déclin de la mémoire lié à l’âge et aux maladies neurodégénératives comme Alzheimer est souvent considéré comme irréversible. Pourtant, le cerveau n’est pas un organe figé: les neurones ajustent en permanence la force de leurs connexions, une propriété appelée «plasticité synaptique», qui constitue le fondement de l’apprentissage et de la mémoire.

Néanmoins, le vieillissement et la maladie d’Alzheimer perturbent de nombreux processus cellulaires qui soutiennent la plasticité synaptique. Une question clé est donc de savoir si — et comment — il est possible d’aider les cellules affectées à maintenir cette plasticité.

Les souvenirs reposeraient sur de petits groupes de neurones appelés «engrammes». Ils s’activent lors de l’apprentissage, puis se réactivent lors du rappel (lorsque l’on se remémore un souvenir), formant une partie de la «trace mnésique» du cerveau. Dans les cerveaux âgés et dans les modèles animaux de la maladie d’Alzheimer, ces engrammes peuvent dysfonctionner, entraînant des troubles du rappel des souvenirs.

Une équipe dirigée par Johannes Gräff, au Brain Mind Institute de l’EPFL, s’est demandé si le rajeunissement de ces neurones engrammes pouvait restaurer la mémoire une fois le déclin déjà amorcé. Dans une étude publiée dans la revue Neuron, les scientifiques montrent qu’une «reprogrammation partielle» de ces neurones a permis de rétablir les performances de la mémoire chez plusieurs modèles murins. Cette approche repose sur une activation brève et contrôlée de trois gènes — Oct4, Sox2 et Klf4 — regroupés sous l’acronyme «OSK».

Des travaux antérieurs ont montré que l’expression soigneusement synchronisée de ces facteurs peut réinitialiser plusieurs caractéristiques cellulaires liées au vieillissement. Ici, l’équipe a ciblé OSK spécifiquement sur les neurones engrammes activés lors de l’apprentissage, plutôt que sur l’ensemble du cerveau.

Marquer et contrôler OSK

Chez la souris, les chercheuses et chercheurs ont utilisé des vecteurs de thérapie génique (virus adéno-associés), administrés par des injections cérébrales très précises. Ils ont combiné deux éléments: un système permettant d’ajouter un marqueur fluorescent aux neurones activés par l’apprentissage, et une sorte d’interrupteur capable d’activer brièvement les gènes OSK pendant une période définie.

Cette approche a été appliquée à des régions cérébrales connues pour soutenir différents types de mémoire: le gyrus denté de l’hippocampe, essentiel pour l’apprentissage et le rappel récent, et le cortex préfrontal médian, qui contribue à la mémoire à long terme deux semaines plus tard.

Retour à la jeunesse

L’activation brève des gènes OSK dans les neurones engrammes de l’hippocampe liés à l’apprentissage a restauré la mémoire de souris âgées, ramenant les performances à des niveaux comparables à ceux de souris jeunes. Les scientifiques ont appliqué la même stratégie aux engrammes du cortex préfrontal, permettant ainsi de récupérer des souvenirs lointains, formés plusieurs semaines auparavant.

Les neurones engrammes reprogrammés ont également montré des signes d’une meilleure santé cellulaire. Ils ont conservé leur identité neuronale tout en affichant des caractéristiques moléculaires associées à un état plus jeune, notamment des modifications de la structure nucléaire liées au vieillissement.

L’équipe a ensuite testé cette approche sur des modèles murins de la maladie d’Alzheimer. Lors d’une tâche d’apprentissage spatial, les souris présentaient une navigation inefficace et des stratégies de mémoire altérées. La reprogrammation des engrammes du gyrus denté a amélioré les stratégies d’apprentissage pendant l’entraînement, tandis que le ciblage des engrammes du cortex préfrontal a restauré la mémoire spatiale à long terme.

Des analyses complémentaires ont révélé que certaines altérations liées à la maladie d’Alzheimer — touchant l’activité génétique et l’activité électrique des neurones engrammes — ont été partiellement inversées par l’activation des gènes OSK.

Une preuve de concept

Cette étude démontre qu’il est possible de restaurer la fonction d’un groupe spécifique de neurones liés à la mémoire afin d’améliorer les performances mémorielles, même après le début du déclin cognitif. En limitant l’expression des gènes OSK à un petit nombre de neurones et à une période très courte, l’approche permet d’obtenir des effets bénéfiques sur la mémoire tout en réduisant les risques de perturbation des fonctions cellulaires.