Quand l'oxygène détermine si un membre peut repousser

Certains animaux peuvent faire repousser des parties perdues de leur corps. Les salamandres et les têtards de grenouille peuvent ainsi reconstruire des membres entiers après une amputation. Les mammifères en sont incapables. Depuis des décennies, les biologistes tentent de comprendre pourquoi.

La régénération des membres commence par la cicatrisation de la plaie. Après l'amputation, les cellules à l’endroit de la blessure doivent rapidement refermer la plaie et se transformer en cellules régénératrices. Chez les amphibiens, ce processus se déroule sans encombre. Chez les mammifères, il s'arrête prématurément. La fermeture de la plaie est lente et la formation de cicatrices prévaut, bloquant la régénération.

Une différence clé est l'environnement. Les larves d'amphibiens se développent dans l'eau, où les niveaux d'oxygène sont plus faibles que dans l'air. De plus, de nombreuses espèces capables de se régénérer vivent dans des environnements aquatiques. En revanche, les tissus des mammifères sont généralement exposés à des niveaux d'oxygène plus élevés après une blessure.

Cette différence joue-t-elle un rôle direct dans la régénération? Ou la régénération est-elle simplement une conséquence du mode de vie? La question restait jusqu’ici sans réponse.

Une équipe dirigée par Can Aztekin à l'EPFL (désormais au Laboratoire Friedrich Miescher de la Société Max Planck) a découvert que l'oxygène joue un rôle crucial dans la régénération des membres. En comparant les membres amputés de têtards de grenouille et d'embryons de souris, elle a découvert que la façon dont les cellules détectent l'oxygène détermine si la régénération peut même commencer.

L'étude est publiée dans Science.

Une capacité de régénération latente

«Pendant longtemps, la recherche sur la régénération s'est concentrée sur les amphibiens, tandis que la régénération chez les mammifères a été très peu étudiée de façon expérimentale», explique Can Aztekin. «Bien que de nombreuses études aient montré que les espèces capables de régénération, comme les amphibiens, et les mammifères partagent des gènes similaires – suggérant que les mammifères pourraient conserver une capacité régénératrice latente –, on ignorait toujours si les tissus des mammifères pouvaient potentiellement activer des programmes de régénération des membres et quels obstacles les en empêchait. »

Les scientifiques ont amputé les membres en développement chez des têtards de grenouille et d'embryons de souris, puis les ont cultivés en dehors de l’organisme sous des conditions d'oxygénation contrôlées. Les niveaux d'oxygène ont été abaissés pour correspondre à ceux des milieux aquatiques ou élevés à des niveaux proches de ceux de l'air.

Ils ont examiné la réponse cellulaire en mesurant la fermeture des plaies, le mouvement des cellules, l'activité génétique, le métabolisme et les états épigénétiques, y compris les modifications de l’organisation de l'ADN. Les travaux se sont concentrés sur une protéine qui agit comme un capteur d'oxygène cellulaire, HIF1A. Lorsque le niveau d'oxygène est faible, HIF1A se stabilise et active des programmes qui préparent le terrain pour la cicatrisation et la régénération des plaies.

Un changement dans le comportement des cellules

La réduction des niveaux d'oxygène a eu un effet net sur les membres des embryons de souris. Avec un niveau d’oxygène réduit, les cellules de souris ont refermé les plaies plus rapidement et ont montré des signes de démarrage d’un programme de régénération. La stabilisation de la protéine HIF1A a produit des effets similaires, même lorsque les niveaux d'oxygène sont restés élevés.

Un faible niveau d'oxygène a également modifié le comportement cellulaire: les cellules cutanées devenaient plus mobiles et modifiaient leurs propriétés mécaniques. Le métabolisme a basculé vers la glycolyse, un processus qui se produit dans des conditions de faible teneur en oxygène. Dans le même temps, les marques chimiques sur les protéines associées à l'ADN ont changé pour favoriser l'activation des gènes liés à la régénération.

Les têtards de grenouille se sont comportés différemment. Leurs membres se sont régénérés efficacement dans une large gamme de niveaux d'oxygène, y compris des niveaux bien supérieurs à ceux normalement présents dans l'air. L'analyse moléculaire a montré que leurs cellules maintiennent une activité HIF1A stable même lorsque l'oxygène augmente, en raison de la faible expression des gènes qui bloquent normalement cette voie.

En comparant les données relatives aux grenouilles, aux axolotls, aux souris et aux humains, l'équipe a découvert un schéma cohérent. Les amphibiens capables de se régénérer présentent une capacité réduite à détecter l'oxygène, ce qui permet aux programmes de régénération d'être initiés et maintenus. Les mammifères présentent le schéma inverse. Leurs cellules réagissent fortement à l'oxygène et désactivent les programmes de régénération peu après une blessure.

Nouvelle perspective sur une vieille question

Les résultats suggèrent que les membres des mammifères conservent un potentiel de régénération latent à un stade précoce, en fonction de la manière dont les cellules réagissent aux signaux environnementaux, tels que l'oxygène. Cela signifie qu'un ajustement des voies de détection de l'oxygène pourrait un jour améliorer la cicatrisation des plaies ou les réponses régénératives chez l'homme.

Il est important de noter que les résultats démontrent l'activation de mécanismes régénératifs chez les mammifères, et non la repousse complète d'un membre entièrement formé. L'étude ne prétend pas que la repousse des membres humains soit pour demain. Mais elle montre que les différences entre les espèces, autrefois considérées comme immuables, pourraient en réalité dépendre de la manière dont les cellules réagissent à leur environnement.

«Ces résultats sont enthousiasmants, confirme Can Aztekin. En comparant directement les espèces qui peuvent et celles qui ne peuvent pas se régénérer, nous apportons une nouvelle perspective à une question vieille de plusieurs siècles. Nos résultats montrent que des programmes de régénération peuvent être déclenchés dans les tissus mammifères et commencent à tracer une voie claire et vérifiable vers l’avancement de la régénération des membres chez les mammifères adultes.»

Cette expérience, menée à l'EPFL dans des conditions régies par la législation suisse sur le bien-être des animaux, a été approuvée par les autorités vétérinaires compétentes, notamment parce que le gain potentiel de connaissances a été jugé supérieur à la souffrance potentielle infligée à l'animal.

Autres contributeurs

• Chaire NeuroNA en épigénomique des troubles neurodéveloppementaux (EpiGN) - EPFL
• Centre de compétences en bio-informatique de l'EPFL
• Institut Max Planck de biomédecine moléculaire
• Institut des sciences de Tokyo
• Institut de bio-ingénierie de l'EPFL
• Université de Kobe