Nouvelle synthèse pour les médicaments macrocycliques

Les composés macrocycliques sont des molécules en forme d'anneau fabriquées en reliant deux extrémités de molécules linéaires. L'une de leurs propriétés uniques et excitantes est que leur configuration cyclique réduit leur flexibilité, ce qui signifie que les macrocycles ont besoin de moins d'énergie pour lier les cibles que les petites molécules classiques.

En fait, les macrocycles montrent une grande capacité à lier des cibles difficiles qui ont des surfaces planes et sans caractéristiques. Cela a suscité un intérêt considérable dans l'industrie pharmaceutique, qui s'intéresse particulièrement aux composés macrocycliques d'un poids moléculaire inférieur à 1 KDa, qui seraient suffisamment petits pour traverser la membrane cellulaire et atteindre des cibles de maladies intracellulaires, par exemple des protéines ou même des gènes dans la cellule.

Pourtant, il y a un obstacle : il n'y a pas assez de bibliothèques de macrocycles ou de méthodes appropriées pour générer de si petits macrocycles. Les bibliothèques de composés que les sociétés pharmaceutiques utilisent aujourd'hui dans les écrans à haut débit contiennent 1 à 2 millions de molécules différentes, mais il s'agit pour la plupart de petites molécules classiques et seulement une poignée d'entre elles sont de véritables macrocycliques - tout au plus quelques centaines seulement. Ce nombre est trop petit pour que les tests de dépistage donnent de bons résultats lors de la recherche d'éventuels médicaments candidats contre des cibles thérapeutiques difficiles.

Aujourd'hui, les scientifiques de l'EPFL ont trouvé un moyen de générer des bibliothèques de plus de 9 000 molécules macrocycliques de moins de 1 KDa, toutes avec une grande diversité structurelle. "Au départ, nous voulions produire des médicaments macrocycliques disponibles par voie orale ou perméables aux cellules ", explique le professeur Christian Heinis, dont le laboratoire a dirigé l'étude.

Les bibliothèques ont été générées par "cyclisation" de peptides linéaires courts en combinaison avec divers réactifs de liaison, qui favorisent la liaison chimique. Les rendements des réactions de macrocyclisation se sont révélés si efficaces qu'il n'était pas nécessaire de les purifier. Et dans une percée décisive, la nouvelle méthode a également permis de découvrir des réactions de macrocyclization étonnamment efficaces basées sur la ligation de groupes thiol et amino de peptides courts.

Les travaux ont été soutenus par la Plateforme technologique de criblage biomoléculaire de l'EPFL, dirigé par Gerardo Turcatti. "L'EPFL a déjà mis au point les procédés de manipulation des liquides pour réaliser la synthèse combinatoire et examiner les banques de composés macrocycliques", dit-il. Le dépistage a permis d'identifier les liants de différentes cibles de la maladie, y compris les inhibiteurs de la thrombine, une cible importante des troubles de la coagulation. L'analyse de la structure radiographique d'un inhibiteur de la thrombine par des partenaires en Italie a montré que le macrocycle était bien adapté à sa cible.

Le laboratoire d'Heinis poursuit actuellement le développement de l'approche de synthèse des macrocycles afin d'examiner des bibliothèques combinatoires encore plus grandes. En étroite collaboration avec le BSF et avec le soutien du PRN Biologie chimique, l'étape suivante consiste à générer des inhibiteurs macrocycliques des interactions protéine-protéine intracellulaire, pour lesquels nous ne disposons actuellement d'aucun inhibiteur efficace.

Autres contributeurs

• Université de Padoue
• Université Ca' Foscari de Venise