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Le big data appliqué aux lipides révèle l'état de santé du patient

Une section du foie avec une stéatose hépatique (photos iStock)

Une section du foie avec une stéatose hépatique (photos iStock)

Des scientifiques de l’EPFL et de l’Université du Wisconsin à Madison ont mené l’une des plus vastes études de lipidomique menées à ce jour. Leur prouesse: avoir mis en relation près de 150 types de lipides différents avec leurs régulateurs génétiques respectifs, et établi des profils (« signatures ») caractéristiques d’un bon fonctionnement ou d’un dysfonctionnement métabolique. Publiée dans deux articles de la revue Cell Systems, l’étude marque un jalon dans l’étude scientifique du métabolisme.

Dans le monde de la biologie, les lipides sont omniprésents: graisses, huiles et même cires enveloppent les cellules et leurs organelles, assurent la circulation des flux entre les vastes réseaux d’information biologiques, protègent les tissus fragiles et stockent l’énergie essentielle dans de nombreux organismes.

Malgré leur rôle majeur, les lipides se sont toujours montrés réfractaires aux analyses parce qu’ils présentent des structures moléculaires extrêmement hétérogènes, à l’inverse de l’ADN, de l’ARN et des protéines, bâtis à partir de constituants clairement définis et selon des règles simples. Contrairement aux procédures analytiques utilisées pour l’établissement et l’analyse de bases de données sur le génome et le transcriptome, celles applicables aux lipides exigent une plus grande différenciation.

Par conséquent, étudier la fonction physiologique d’une vaste majorité de lipides ou les mécanismes d’une régulation aussi précise dans les cellules relève d’une véritable gageure. Alors que les technologies lipidomiques sont en pleine progression, il est toujours très difficile d’adapter les résultats de leur recherche à des applications médicales et de les introduire dans les laboratoires cliniques.

Une difficulté à laquelle s’est attelée l’équipe de Johan Auwerx à l’EPFL, en collaboration avec le groupe de Dave Pagliarini de l’Université du Wisconsin à Madison, en mesurant pas loin de 150 types de lipides dans le sang et le foie de souris. Les chercheurs ont ensuite identifié les régulateurs génétiques de chaque type de lipide ainsi que leurs fonctions physiologiques.

Les équipes ont utilisé des méthodes de génétique systémique afin d’associer les données lipidomiques à d’autres séries de données (phénomique, protéomique, transcriptomique) issues de cette population de souris (dite BXD). Cette démarche a permis d’identifier les lipides dans le plasma et le sang relevant de différentes classes comme signatures d’un état métabolique sain ou dysfonctionnel.

Ainsi, les scientifiques ont pu démontrer que sept types de triglycérides plasmatiques étaient la signature d’un foie sain, mais aussi de stéatose hépatique et de stéatose hépatique non alcoolique (SHNA). Leurs conclusions se sont vues validées par un modèle nutritionnel et thérapeutique indépendant de SHNA dans les souris et dans le plasma de patients atteints de SHNA.

« Ces résultats s’avèrent prometteurs. Les lipides pourraient servir de signatures ou de biomarqueurs et remplacer ainsi les biopsies invasives effectuées pour diagnostiquer la SHNA; tout simplement en mesurant des lipides spécifiques dans le sang » explique Johan Auwerx.

Dans un article connexe publié en même temps, les auteurs identifient la signature d’un foie sain ou malade dans un sous-ensemble des cardiolipides, des phospholipides essentiels dans la membrane interne des mitochondries.

Dans les deux articles, les chercheurs font ressortir plusieurs loci génétiques qui pourraient réguler la production des lipides. En comparant les données génétiques de la population de souris BXD avec celles d’études d’association pangénomiques relatives à des troubles lipidiques chez l’homme, les chercheurs ont pu identifier des gènes homologues chez les souris et les hommes qui régulent les lipides.

« Analyser les lipides et découvrir leur rôle physiologique ne sera probablement jamais aussi simple que l’étude des acides nucléiques ou des protéines », souligne Johan Auwerx. « Mais ces études complémentaires posent les bases pour comprendre les mécanismes de régulation génétique des lipides et leur signification physiologique, tout en démontrant le potentiel du big data pour élucider les questions biologiques et cliniques. »

Financement

EPFL, Fonds national suisse de la recherche scientifique (FNS), Initiative suisse en biologie des systèmes (programme AgingX), National Institutes of Health (NIH), Fondation autrichienne pour la science

Références

Pooja Jha, Molly T. McDevitt, Emina Halilbasic, Evan G. Williams, Pedro M. Quiros, Karim Gariani, Maroun B. Sleiman, Rahul Gupta, Arne Ulbrich, Adam Jochem, Joshua J. Coon, Michael Trauner, David J. Pagliarini, Johan Auwerx. Genetic regulation of plasma lipid species and their association with metabolic phenotypes. Cell Systems 13 June 2018. DOI: 10.1016/j.cels.2018.05.009

Pooja Jha, Molly T. McDevitt, Rahul Gupta, Pedro M. Quiros, Evan G. Williams, Karim Gariani, Maroun B. Sleiman, Leo Diserens, Adam Jochem, Arne Ulbrich, Joshua J. Coon, Johan Auwerx, David J. Pagliarini. Systems analyses reveal physiological roles and genetic regulators of liver lipid species. Cell Systems 13 June 2018. DOI: 10.1016/j.cels.2018.05.016


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