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La protéine Tau se lie aux membranes cellulaires et les perturbe

Enchevêtrements neurofibrillaires (crédit: Jose Luis Calvo Martin & Jose Enrique Garcia-mauriño Muzquiz/iStock)

Enchevêtrements neurofibrillaires (crédit: Jose Luis Calvo Martin & Jose Enrique Garcia-mauriño Muzquiz/iStock)

La maladie d’Alzheimer est causée par des sortes d’enchevêtrements dans le cerveau, qui sont des agrégats de protéines Tau. Des chercheurs à l’EPFL ont découvert une nouvelle forme toxique de Tau qui apparaît lors de l’interaction de cette dernière avec des membranes cellulaires. La recherche est publiée dans Nature Communications et présente de nouvelles perspectives quant aux mécanismes possibles relatifs aux mouvements de cette protéine dans le cerveau et à sa manière de tuer les neurones.

Les cerveaux de patients souffrant de la maladie d’Alzheimer présentent, au sein de leurs neurones, des enchevêtrements caractéristiques. Ceux-ci se forment lorsqu’une protéine nommée Tau s’agrège, formant ainsi des fibrilles enroulées. Il s’ensuit que les systèmes de transport au sein du neurone se désintègrent, des nutriments essentiels ne peuvent être transférés et les cellules commencent à périr, affectant par là même les fonctions du cerveau et donnant lieu aux symptômes de la maladie. 

De par son rôle dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer, la protéine Tau a été très étudiée. Suite au récent échec de plusieurs essais cliniques de thérapies ciblant l’amyloïde, Tau est devenue l’une des cibles thérapeutiques les plus activement recherchées dans le cadre de la maladie d’Alzheimer. Quelques questions restent en suspens, toutefois, sur la manière dont Tau se propage dans le cerveau et comment elle tue les neurones. On a démontré que la membrane cellulaire joue un rôle dans la régulation des propriétés d’agrégation de Tau ainsi que dans ses fonctions physiologiques, mais on ne comprend toujours pas comment l’interaction entre Tau et les membranes lipidiques peut mener à la perte de neurones observée dans la maladie d’Alzheimer.

Or le laboratoire d’Hilal Lashuel à l’EPFL, en collaboration avec celui de Thomas Walz au université Rockefeller, a découvert que des protéines Tau individuelles interagissent avec la membrane cellulaire des neurones tout en les perturbant. Cette perturbation donne naissance à des complexes extrêmement stables composés de plusieurs protéines Tau ainsi que des molécules de graisse (ou phospholipides) provenant de la membrane.

Des études ultérieures ont démontré que, contrairement à la forme en fibrille de la protéine, ces complexes de protéines et de phospholipides sont plus facilement absorbés par les neurones et induisent, in vitro, une toxicité dans les neurones primaires de l’hippocampe. La mémoire est traitée dans l’hippocampe, et la perte de neurones dans cette partie du cerveau est un symptôme classique de la maladie d’Alzheimer. Les complexes ont été détectés grâce à un anticorps (MC-1) employé comme standard dans la détection de conformations pathologiques de Tau ; ceci signifie que ces complexes possèdent des similarités avec la forme pathologique de la protéine.

“Notre but a été d’identifier les étapes et les facteurs structurels sous-jacents à l’interaction de Tau avec les membranes et la formation de ces complexes pour ensuite développer des stratégies qui interféreraient avec leur formation, bloquant ainsi leur toxicité, ” explique Nadine Ait Bouziad, la doctorante qui a mené l’étude.

En collaboration avec le Professeur David Eliezer au Weill Cornell School of Medical Sciences à New York, les chercheurs ont recouru à la résonance magnétique nucléaire (RMN) pour mieux comprendre la structure de Tau au noyau-même des complexes. Ceci a révélé que chaque noyau est composé de deux petits peptides, d’une longueur de six acides aminés chacun. Ces peptides se nomment PHF6* et PHF6, et jouent d’importants rôles dans le processus d’agrégation de Tau et de sa formation en fibrilles. Leur présence associe dorénavant les complexes protéines/phospholipides au développement de la maladie d’Alzheimer.

Tirant partie de leurs conclusions, les chercheurs ont pu produire une protéine Tau mutée. Les mutations introduites ont déréglé la capacité qu’ a Tau d’interagir avec les membranes cellulaires, mais n’interfèrent pas avec sa capacité de former des fibrilles. De ce fait, ces protéines mutées peuvent être utilisées pour découpler les deux processus, ce qui permettrait aux chercheurs d’examiner l’effet de ces interactions membranaires sur la fonction, l’agrégation et la toxicité de Tau dans des cultures primaires de neurones. Ceci permettrait de mieux comprendre comment les protéines Tau commencent à s’enchevêtrer, ce qui est essentiel dans le développement de thérapies efficaces pour contrer leur toxicité.

Un résumé graphique des résultats de l'étude (Nature Communications/Crédit: Hilal Lashuel)

“Nos découvertes suggèrent l’existence d’une forme nouvelle des complexes protéines Tau/phospholipides qui pourraient faire partie d’un mécanisme qui dépend de la membrane et qui réglemente la structure de Tau, son oligomérisation, sa toxicité et peut-être même son transfert, normal ou aberrant, entre les neurones», dit Hilal Lashuel. « En développant des outils qui permettent de détecter, perturber et/ou cibler ces complexes, nous espérons pouvoir identifier de nouvelles stratégies afin d’inhiber l’agrégation de Tau, sa toxicité et la propagation de la pathologie dans le cerveau de patients souffrant de la maladie d’Alzheimer. »

Contributeurs

  • Weill Cornell Medicine
  • The Rockefeller University

Financement

  • AC Immune
  • EPFL
  • US National Institutes of Health (NIH)

Référence

Nadine Ait-Bouziad, Guohua Lv, Anne-Laure Mahul-Mellier, Shifeng Xiao, Gizem Zorludemir, David Eliezer, Thomas Walz, Hilal A. Lashuel. Discovery and Characterization of Stable and Toxic Tau/Phospholipid Oligomeric Complexes. Nature Communications 22 November 2017. DOI: 10.1038/s41467-017-01575-4


Source: Mediacom

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