L'ingénierie des cellules dendritiques stimule l'immunothérapie

L’immunothérapie anticancéreuse est une stratégie qui transforme les cellules immunitaires de la patiente ou du patient en une «force de recherche et de destruction» pour attaquer les cellules tumorales. Les cellules immunitaires «de recherche» sont les cellules dendritiques, qui collectent et présentent les éléments d’identification des cellules cancéreuses (antigènes) à la partie «de destruction» – les cellules T – les soldats du système immunitaire.

Le problème est que de nombreuses tumeurs «apprennent» à ne pas être détectées par les cellules dendritiques. Les cliniciennes et cliniciens répondent à ce problème en prélevant des cellules dendritiques dans le sang de la patiente ou du patient, en les chargeant en laboratoire avec du matériel tumoral – des antigènes qui entrainent les cellules dendritiques à mieux identifier la tumeur – puis en les réinjectant dans le sang.

Cependant, les tumeurs contiennent beaucoup plus d’antigènes que ceux fournis aux cellules dendritiques en laboratoire. De plus, les cellules dendritiques cultivées en laboratoire ne possèdent souvent pas certaines molécules d’activation clés nécessaires pour engager pleinement les lymphocytes T.

Une solution réside dans les vésicules extracellulaires (VE). Ces minuscules paquets libérés par les cellules cancéreuses transportent des protéines et d’autres molécules identifiables par les cellules dendritiques. Si les cellules dendritiques pouvaient capturer les VE tumorales à l’intérieur du corps, elles pourraient déclencher des réponses immunitaires plus précises et plus efficaces contre la tumeur.

Une étude préclinique

C’est ce qu’a fait une équipe dirigée par Michele De Palma, professeur à l’EPFL. Elle a développé deux approches de bio-ingénierie qui exploitent les VE cancéreuses et entraine les cellules dendritiques à mieux identifier des cellules cancéreuses sans qu’il soit nécessaire de les charger avec du matériel tumoral à l’extérieur du corps.

La première approche, publiée dans Nature Communications, utilise un récepteur appelé EVIR («EV-internalizing receptor») pour aider les cellules dendritiques progénitrices – les cellules dendritiques immatures– à absorber les VE dérivées de tumeurs et à présenter plus efficacement leurs antigènes aux lymphocytes T.

Le laboratoire du professeur a développé EVIR pour la première fois en 2018, mais ce nouvel article fait progresser la recherche vers une étude préclinique. Les cellules dendritiques modifiées par EVIR ont déclenché de fortes réponses immunitaires et inhibé la croissance de mélanomes expérimentaux qui, autrement, résistent à l’immunothérapie conventionnelle.

La seconde approche, publiée dans Science Translational Medicine, améliore les performances d’EVIR de sorte que les cellules dendritiques non seulement internalisent les VE de la tumeur et présentent leurs antigènes d’identification aux lymphocytes T, mais aussi produisent spontanément des molécules supplémentaires qui peuvent les stimuler davantage à agir. Le résultat est iCAR («instructive chimeric antigen receptor»), qui permet aux cellules dendritiques de mieux activer les lymphocytes T contre la tumeur.

Naissance d’une start-up

Les études ont été menées par deux doctorants, Ali Ghasemi et Yahya Mohammadzadeh. Ensemble, ils montrent le chemin vers des cellules dendritiques modifiées, programmées pour acquérir et présenter les antigènes tumoraux pertinents directement dans l’organisme, plutôt que de dépendre du matériel tumoral limité qui leur est fourni en laboratoire.

«Notre objectif est de relancer le potentiel clinique des thérapies fondées sur les cellules dendritiques en les modifiant pour améliorer les performances in vivo – une meilleure absorption des antigènes couplée à l’activation cellulaire, sans qu’il soit nécessaire d’exposer les antigènes ex vivo», explique Michele De Palma. «Pour soutenir et développer ces efforts, j’ai encouragé la création d’EVIR Therapeutics, une start-up de biotechnologie créée pour attirer des investissements et des partenariats stratégiques afin de combler le fossé entre l’innovation et les essais cliniques.»

Autres contributeurs

• Centre de recherche sur le cancer Agora
• Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
• Université de Lausanne (UNIL)
• Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG)
• Université de Genève (UNIGE)
• Institut Suisse de Bioinformatique (SIB)
• Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer
• Institut néerlandais du cancer (NKI)