Cibler une protéine pour lutter contre le vieillissement
Les chercheurs de l'EPFL ont découvert que la protéine PUM2, qui se lie à l'ARN, contribue à l'accumulation de mitochondries défectueuses, une caractéristique clé du processus de vieillissement. Le ciblage de PUM2 chez les animaux âgés protège contre la dysfonction mitochondriale liée à l'âge.
En vieillissant, notre corps subit des changements biologiques qui entraînent un déclin de la fonction de nos cellules et tissus. Cependant, la plupart des études visant à identifier les molécules impliquées dans les dysfonctionnements liés à l'âge se sont concentrées uniquement sur les mécanismes basés sur la transcription de l'ARNm, une étape très importante dans l'expression génétique, mais néanmoins seulement une partie des mécanismes complexes de régulation dans nos cellules.
Les scientifiques dirigés par le laboratoire de Johan Auwerx à l'EPFL ont suivi une voie différente et étudié le lien entre le vieillissement et les protéines de liaison à l'ARN (RBP), qui lient les molécules d'ARNm et régulent leur devenir après transcription génétique. Ils ont publié leurs résultats dans Molecular Cell.
Les scientifiques ont d'abord passé au crible les cellules de vieux animaux afin d'identifier toute SPR qui change avec l'âge. Le dépistage a montré qu'une protéine particulière, Pumilio2 (PUM2), était fortement induite chez les animaux âgés. PUM2 lie les molécules d'ARNm contenant des sites de reconnaissance spécifiques. Dès sa liaison, PUM2 réprime la traduction des ARNm cibles en protéines.
En utilisant une approche de génétique systémique, les chercheurs ont ensuite identifié une nouvelle cible d'ARNm à laquelle PUM2 se lie. L'ARNm code pour une protéine appelée facteur de fission mitochondrial (FFM) et est un régulateur essentiel de la fission mitochondriale - un processus par lequel les mitochondries se divisent en mitochondries plus petites. Le fait d'avoir des niveaux élevés de FFM permet également d'éliminer les mitochondries disloquées et dysfonctionnelles, un processus appelé mitophagie.
L'étude a révélé que cet axe PUM2/MFF nouvellement identifié est dérégulé par le vieillissement. L'examen des tissus musculaires et cérébraux de vieux animaux, qui contenaient plus de PUM2 et, par conséquent, moins de protéines du FFM, en a apporté la preuve. Ceci conduit à une réduction de la fission mitochondriale et de la mitophagie, et sans la capacité de hacher et d'enlever les mitochondries plus petites, les tissus âgés commencent à accumuler des organites plus gros et en mauvaise santé.
Mais enlever la PUM2 des muscles des vieilles souris peut inverser cette tendance. "Nous avons utilisé la technologie CRISPR-Cas9 pour cibler et inactiver spécifiquement le gène codant pour Pum2 dans les muscles gastrocnémiens des vieux rongeurs ", explique Davide D'Amico, premier auteur de l'article. "En réduisant les niveaux de Pum2, nous avons obtenu plus de protéine MFF et augmenté la fragmentation et la mitophagie mitochondriales. Il en a résulté notamment une amélioration significative de la fonction mitochondriale des vieux animaux".
Modèle schématique de l'impact de PUM2 sur la fonction mitochondriale liée à l'âge. L'expression de PUM2 augmente avec l'âge, ce qui facilite la capture et le piégeage de l'ARNm Mff, seul ou en association avec d'autres protéines de liaison à l'ARN (RBPs) dans les particules de ribonucléoprotéines (RNP). Par conséquent, PUM2 empêche la traduction de Mff, ce qui nuit à la fission et à la mitophagie mitochondriales et entraîne un dysfonctionnement mitochondrial.
Le même mécanisme est conservé également dans le nématode C. elegans, où la protéine PUF-8 est également induite par le vieillissement. "L'appauvrissement du gène du PUF-8 par de vieux vers est suffisant pour améliorer la fonction mitochondriale et augmenter la durée de vie ", explique Johan Auwerx. "Ce travail est un exemple de la façon dont une approche multi-omiques et interspécifique peut dévoiler de nouveaux gènes associés au vieillissement.
Les protéines de liaison à l'ARN sont également liées aux maladies dégénératives neuromusculaires et se regroupent souvent en granules pathologiques. "Nous avons découvert que le PUM2 a tendance à se condenser en particules qui se lient et emprisonnent l'ARNm de Mff lors du vieillissement ", dit D'Amico. "Ces observations nécessitent d'autres études, mais montrent clairement que les protéines de liaison à l'ARN pourraient être des cibles prometteuses dans le vieillissement et les dysfonctionnements liés au vieillissement."
Autres contributeurs
- Laboratoire de signalisation métabolique de l'EPFL, Institut interfacultaire de Bioingénierie
- Brain Mind Institut de l'EPFL
- ETZH Département de biologie, Institut de biologie des systèmes moléculaires
- Plateforme Technologique de Protéomique de l'EPFL
- Plateforme Technologique d’Histologie de l'EPFL
- Plateforme Technologique de Microscopie Electronique de l'EPFL
Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) et Marie Curie Actions, Programme des boursiers de l'EPFL cofinancé par la bourse Marie Skłodowska-Curie Horizon 2020, EPFL, NIH, Systèmes X, Fondation Velux, FSRMM, SNSF, Fondation Levaillant.
Davide D’Amico, Adrienne Mottis, Francesca Potenza, Vincenzo Sorrentino, Hao Li, Mario Romani, Vera Lemos, Kristina Schoonjans, Nicola Zamboni, Graham Knott, Bernard L. Schneider, Johan Auwerx. The RNA-binding protein PUM2 impairs mitochondrial dynamics and mitophagy during aging. Molecular Cell 10 January 2019. DOI: 10.1016/j.molcel.2018.11.034