Une preuve de concept majeure pour la simulation du cerveau

Le Blue Brain Project, le centre de la simulation du Human Brain Project, a publié un projet de reconstitution numérique des micro-circuits du néocortex d’un rat - une représentation informatique détaillée d’environ un tiers de millimètre cube de tissu cérébral contenant quelque 30'000 neurones connectés par près de 40 millions de synapses. La simulation du comportement électrique émergent de ce tissu virtuel par des superordinateurs a reproduit une gamme d’observations faites précédemment lors d’expériences sur le cerveau, validant ainsi son exactitude biologique, tout en jetant de nouvelles lumières sur le fonctionnement du néocortex. L’équipe du projet a publié l’ensemble des données expérimentales et la reconstitution numérique sur un portail web public, permettant ainsi à des chercheurs du monde entier de les utiliser. (https://bbp.epfl.ch/nmc-portal).

Le document décrivant la reconstitution numérique est publié par Cell. La reconstitution représente l’apogée de 20 ans d’expérimentations biologiques qui ont généré la base de données fondamentale, et 10 ans de travail en sciences de l’informatique pour développer les algorithmes et construire l’écosystème logiciel nécessaire pour reconstituer et simuler le tissu cérébral.

L’étude est le résultat d’un effort massif de la part de 82 scientifiques et ingénieurs à l’EPFL et dans des institutions en Israël, en Espagne, en Hongrie, aux Etats-Unis, en Chine, en Suède et au Royaume-Uni. La publication représente une étape décisive pour les scientifiques de l’EPFL. «Ils ont fourni ce qu’ils ont promis», commente Patrick Aebischer, président de l’EPFL qui, conjointement avec le gouvernement suisse, a pris la décision courageuse de soutenir le projet audacieux et controversé qu’est le Blue Brain Project. Même si l’on est loin encore du cerveau dans son entier, l’étude démontre qu’il est possible de reconstituer de manière numérique et de simuler le tissu cérébral. C’est une première étape et une contribution au Human Brain Project européen fondé par Henry Markram, et dont l’EPFL est le coordinateur.

La reconstitution: une approche numérique du tissu cérébral
Les chercheurs ont réalisé des dizaines de milliers d’expériences sur les neurones et les synapses dans le néocortex de jeunes rats, et catalogué chaque type de neurone et chaque type de synapse qu’ils ont trouvé. Ils ont identifié une série de règles fondamentales décrivant la manière dont les neurones sont arrangés dans le microcircuit et comment ils se connectent via les synapses.

Bien que la base de données ainsi obtenue soit l’une des plus complètes à ce jour, elle est loin d’être suffisante pour reconstituer une carte complète des microcircuits. Les chercheurs ont développé un logiciel destiné à explorer les découvertes de laboratoires répartis dans le monde entier et publiées dans la littérature, et développé des algorithmes capables d’exploiter les données existantes, non pas comme des éléments constitutifs mais comme des points de repère. «Nous ne pouvons ni ne devons tout mesurer, explique Henry Markram. Le cerveau est une structure bien ordonnée et dès lors que vous commencez à comprendre cet ordre au niveau microscopique, vous pouvez commencer à déduire une grande partie des données manquantes.»

Selon Michael Reimann, un des auteurs principaux qui a développé l’algorithme utilisé pour prédire l’emplacement de près de 40 millions de synapses dans les microcircuits, «l’algorithme commence par mettre en place des modèles 3D réalistes de neurones dans un volume virtuel, en respectant la distribution mesurée de différents types de neurones à différentes profondeurs. Ensuite, il détecte tous les endroits où les branches des neurones se touchent - près de 600 millions. Puis il coupe systématiquement tous les contacts qui ne répondent pas à cinq règles biologiques de connectivité. Il reste 37 millions de contacts, qui sont les endroits où nous avons construit nos synapses-modèles.» Pour modéliser le comportement des synapses, les chercheurs ont intégré les données de leurs expériences et celles de la littérature. «C’est un grand pas en avant de pouvoir désormais estimer les courants d’ions circulant au travers de 37 millions de synapses en intégrant des données pour seulement un petit nombre d’entre eux», dit Srikanth Ramaswamy, un auteur principal.

Les chercheurs ont trouvé une corrélation étroite entre les statistiques de connectivité de la reconstitution numérique, et les mesures expérimentales faites sur des tissus biologiques qui n’avaient pas été utilisées dans la reconstitution, en incluant les mesures faites par des chercheurs extérieurs au projet. Javier DeFelipe, un auteur principal de l’Universidad Politecnica de Madrid (UPM), confirme que la reconstitution numérique correspond bien aux données fournies par de puissants microscopes électroniques obtenues indépendamment dans son laboratoire.

Pour Idan Segev, un auteur principal, l’étude s’appuie sur le travail de pionnier de l’anatomiste espagnol Ramon y Cajal, il y a plus de 100 ans. «Ramon y Cajal a commencé à dessiner chaque type de neurone du cerveau à la main. Il a même dessiné des flèches pour décrire comment, à son avis, l’information circulait d’un neurone au suivant. Aujourd’hui, nous faisons ce que Ramon y Cajal ferait avec les outils d’aujourd’hui: élaborer une représentation numérique des neurones et des synapses, et simuler le courant d’informations entre les neurones avec un superordinateur. De plus, la numérisation du tissu permet de sauvegarder les données, qui pourront être réutilisées par les générations futures.»

Les superordinateurs: un nouvel outil pour la neuroscience
Le but de l’étude était de créer une représentation numérique du tissu. L’épreuve cruciale est la manière dont le circuit se comporte lorsque les interactions entre tous les neurones sont simulées avec un superordinateur. Bien sûr, arriver à ce résultat a constitué un énorme défi pour les ingénieurs du projet, aussi bien que pour les scientifiques. Comme l’a dit Felix Schürmann, un auteur principal qui dirige l’équipe qui a développé le logiciel utilisé sur les superordinateurs, «construire la reconstitution numérique, lancer les simulations et analyser les résultats a exigé une infrastructure de supercomputing et un vaste écosystème de logiciels. C’est seulement avec ce genre d’infrastructure que nous pouvions résoudre les milliards d’équation rendues nécessaires pour simuler chaque séquence de 25 microseconde dans la simulation.»

Les simulations: une validation par rapport aux expériences in vivo
Les chercheurs ont conduits des simulations sur le tissu virtuel qui reproduisent des expériences biologiques antérieures sur le cerveau. Bien que la reconstitution numérique n’eût pas pour but de reproduire un phénomène de circuit spécifique, plusieurs découvertes expérimentales sont apparues. Une de ces simulation a examiné comment différents types de neurones répondent lorsque les fibres arrivant dans le néocortex sont stimulées par les fibres entrantes, comme lorsqu’on touche la peau. Les chercheurs ont observé que les réponses des différents types de neurones dans la reconstitution numérique était très semblables à celles précédemment observées en laboratoire.

Les chercheurs ont ensuite recherché dans la reconstitution des séquences d’activité très précisément délimitées par groupes de trois neurones («triplets»), que d’autres chercheurs avaient déjà repérées dans le cerveau par le passé. Ils ont constaté que la reconstitution exprimait effectivement les triplets, et fait une autre découverte: les triplets n’apparaissent que lorsque le circuit se trouve dans un état d’activité très particulier. Ils ont encore cherché à savoir si la reconstitution numérique pouvait reproduire la découverte récente selon laquelle certains neurones du cerveau sont étroitement synchronisés avec les neurones voisins (surnommés «choristes»), alors que d’autres opèrent indépendamment du groupe («solistes»). Les chercheurs ont trouvé les choristes et les solistes, et ont pu également distinguer les types de neurones incriminés, et proposer des mécanismes cellulaires et synaptiques pour expliquer ces comportements.

Les simulations: nouvelles perspectives, nouvelles théories
Grâce aux simulations, l’équipe a pu développer de nouvelles perspectives qui n’ont pas encore été possible dans des expériences biologiques. Par exemple, l’article décrit comment ils ont découvert le rôle inattendu, mais néanmoins majeur, du calcium dans certains des comportements les plus fondamentaux du cerveau. Eilif Muller, un auteur principal, décrit comment des simulations ont provoqué des bouffées d’activité neurale synchronisée, semblable à l’activité présente dans le sommeil, et très différente de l’activité asynchrone observée chez des animaux éveillés. «Lorsque nous avons réduit les niveaux de calcium pour les aligner sur ceux relevés chez des animaux éveillés et introduit l’effet que cela a sur les synapses, le circuit s’est comporté de manière asynchrone. Exactement comme les circuits neuraux chez l’animal en état de veille.» Les simulations intégrant ces données biologiques ont permis de révéler le rôle fondamental du calcium dans le contrôle des états cérébraux.

Les chercheurs ont découvert qu’en fait, plusieurs mécanismes cellulaires et synaptiques sont capables de faire passer le circuit d’un état d’activité à un autre. Cela donne à penser que le circuit peut changer d’état pour favoriser différentes capacités de calcul. Si c’est bien le cas, cela pourrait conduire à de nouvelles manières d’étudier le traitement des informations et les mécanismes de la mémoires dans des états normaux du cerveau tels que la veille, la somnolence, le sommeil, et certains mécanismes dans des états anormaux tels que l’épilepsie, et potentiellement d’autres désordres du cerveau.

Maintenant que l’équipe du Blue Brain a publié les résultats expérimentaux et la reconstitution numérique, d’autres scientifiques auront la possibilité d’utiliser ces données et la reconstitution pour mettre à l’épreuve d’autres théories sur les fonctions du cerveau.

«La reconstitution est une première étape, elle n’est pas complète et ne constitue pas encore une réplique numérique parfaite du tissu biologique», dit Henry Markram. En fait, la version actuelle écarte explicitement nombre d’aspects importants du cerveau, comme la glie, les vaisseaux sanguins, les jonctions communicantes, la plasticité et la neuromodulation. Selon Sean Hill, un auteur principal, «l’entreprise consistant à reconstituer et à simuler le cerveau est une oeuvre collaborative, et le travail vient de commencer. Le Human Brain Project représente le genre de collaboration adéquat.»

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Question et réponses
Vue d’ensemble en questions/réponses (en anglais) http://bit.ly/bbp-cell-2015-qa

Matériel de presse
Images, b-roll pour TV, documents http://bit.ly/bbp-cell-2015

Youtube Video
Les chercheurs expliquent leur reconstruction numérique http://bit.ly/bbp-cell-2015-YT

L'article de Cell
http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674%2815%2901191-5?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867415011915%3Fshowall%3Dtrue


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