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Des corps de Lewy dans un neurone © M. Fares (EPFL)

02.02.16 - Des scientifiques de l'EPFL ont résolu un problème récurrent de modélisation de la maladie de Parkinson chez les animaux. En utilisant des approches innovantes, ils ont amélioré les modèles de la maladie aussi bien pour les cellules que pour les animaux, ce qui peut stimuler la recherche et le développement de médicaments.

La maladie de Parkinson est caractérisée par l'apparition de dépôts de protéines à l'intérieur des neurones dans le cerveau, appelés corps de Lewy. La reproduction des corps de Lewy chez les animaux, de manière à modéliser la maladie pour la recherche et la sélection de médicaments, s'est avérée notoirement difficile, ce qui a créé un décalage entre la recherche sur Parkinson et son traitement. Des scientifiques de l'EPFL viennent de montrer où se trouve la divergence entre humains et animaux. A partir de cette découverte, les scientifiques ont créé des modèles de cellules et de souris qui reproduisent l'évolution de la maladie de Parkinson de manière plus précise, à la fois pour la recherche et pour le développement de médicaments. Ce travail est publié dans les PNAS.

Un problème vieux d'un siècle

Les corps de Lewy sont constitués principalement par une protéine nommée «alpha-synucléine». Abondante dans le cerveau, l'alpha-synucléine est normalement impliquée dans la transmission des signaux neuronaux. Mais dans la maladie de Parkinson, l'alpha-synucléine se regroupe, s'agrège et finalement s'enchevêtre sous forme de nœuds filandreux, appelés fibrilles; ce sont elles qui forment les corps de Lewy.

Bien que ce phénomène ait été connu depuis près d'un siècle, nous ne savons toujours pas pourquoi ils se forment et de quelle manière ils contribuent à la progression de la maladie de Parkinson. La raison principale en est que nous ne disposions pas de modèles animaux capables de reproduire de manière précise la formation des corps de Lewy. Chez les humains, les corps de Lewy se forment lorsque le cerveau sécrète le double de la quantité normale d'alpha-synucléines. Lorsque des souris ̶ qui sont souvent utilisées pour modéliser les maladies humaines ̶ , sont utilisées pour modéliser la maladie de Parkinson, elles sont modifiées génétiquement pour surproduire de l'alpha-synucléine. Mais l' l'alpha-synucléine humaine ne forme pas de fibrilles ni de corps de Lewy lorsqu'elles sont produites chez des souris.

L'interaction homologue

Les souris produisent trois types de leurs propres alpha-synucléines, qui sont semblables aux alpha-synucléines humaines. Pour cette raison, on les qualifie d'«homologues». Une possible explication est que la manière dont l'alpha-synucléine humaine interagit avec ses homologues pourrait empêcher la formation de corps de Lewy chez les souris. Afin de déterminer si c'est le cas, Hilal Lashuel et sont équipe à l'EPFL ont observé ce qui se passait lorsque une alpha-synucléine humaine était produite dans des neurones de souris génétiquement modifiée pour écarter l'un ou l'ensemble de leurs homologues de synucléines.

L'étude, conduite par le doctorant Mohamed-Bilal Fares, a montré que les neurones de souris dépourvues de l'un ou de l'ensemble des trois homologues étaient parvenues à former des dépôts comparables aux corps de Lewy. Des essais conduits sur des cerveaux de souris ont produit des résultats similaires. Enfin, les scientifiques ont découvert que les homologues de la souris interagissaient directement avec des structures intermédiaires formées pendant l'agrégation d'alpha-nucléines humaines en corps de Lewy. Les homologues de la souris interfèrent donc dans leur croissance et leur expansion dans le cerveau.

Tout cela signifie que l'alpha-synucléine humaine ne forme pas de corps de Lewy chez la souris parce que les homologues de l'animal l'en empêchent. Cette découverte explique pourquoi il est si difficile de modéliser la maladie de Parkinson chez les souris normales, qui possèdent tous leurs homologues de syn-nucléines. En d'autres termes, la clé pour modéliser la maladie avec succès chez la souris consiste à supprimer génétiquement leurs homologues de l'alpha syn-nucléine humaine.

Un nouveau modèle

En travaillant sur leurs souris génétiquement modifiées et leurs cultures neuronales, les chercheurs de l'équipe ont développé et caractérisé de nouveaux modèles pour les corps de Lewy en faveur de la communauté scientifique et médicale. Hilal Lashuel s'attend à ce que ces nouvelles perspectives fassent avancer le développement de modèles neuronaux et in vivo, qui reproduisent les caractéristiques de la maladie de Parkinson, et permettent l'évaluation de nouveaux médicaments. «Nous disposons désormais d'un modèle très bien défini qui offre un outil puissant pour examiner les mécanismes moléculaires impliqués dans la maladie de Parkinson», dit-il. «Mais parce qu'il peut aussi nous permettre de comprendre comment l'alpha-synucléine humaine forme des fibrilles à l'intérieur des neurones, et comment cela contribue à la progression de la maladie, nous pouvons développer de meilleurs médicaments et des stratégies d'intervention dans le but de prévenir la maladie.»

Ce travail est le fruit d'une collaboration entre le Brain Mind Institute de l'EPFL, Brain Mind Institute, l'Université de Californie à San Diego, et l'Université de Cardiff. Il a été financé par l'EPFL, le Fonds National Suisse et le Wellcome Trust.

Reference

Fares M-B, Maco B, Oueslati A, Rockenstein E, Ninkina N, Buchman V, Masliah E, Lashuel HA. Induction of de novo α-Synuclein fibrillization in a neuronal model for Parkinson’s disease.PNAS 01 February 2016. DOI: 10.1073/pnas.1512876113

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