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23.05.13 - Des scientifiques de l’EPFL révèlent quel mécanisme, au sein des mitochondries, est responsable du vieillissement de l’organisme. Les vers nématodes traités avec des antibiotiques pour perturber ce mécanisme vivent mieux et plus longtemps.

Pourquoi, au sein d’une population homogène d’une même espèce, certains individus vivent-ils jusqu’à trois fois plus longtemps que d’autres? La question taraude les scientifiques depuis des siècles.

Aujourd’hui, des chercheurs de l’EPFL sont parvenus à observer chez les souris un mécanisme déterminant pour la longévité. Mieux: en le perturbant avec de simples antibiotiques dans une population de vers nématodes, ils ont pu multiplier par 1,6 leur espérance de vie!

Les mitochondries, gardiennes de l’horloge biologique
Le processus qu’ils ont mis en lumière se déroule dans les mitochondries, les usines énergétiques de l’organisme. Présentes au cœur des cellules, celles-ci ont pour mission de transformer les nutriments en plusieurs sortes de protéines, dont l’ATP que consomment les muscles.

Mais leur rôle ne s’arrête pas là. Plusieurs études avaient d’ores et déjà suggéré leur implication dans le vieillissement des organismes. Les nouvelles recherches de l’EPFL, menées avec des partenaires des Pays-Bas et des Etats-Unis, ont permis de déterminer précisément quel gène était impliqué, et de mesurer les conséquences d’une variation de la protéine qu’il exprime sur la longévité. Ces travaux sont publiés aujourd’hui dans la revue Nature .

Observer des variations naturelles chez les souris…
Entre 365 et 900 jours : telle est la grande variabilité de durée de vie observée au sein d’une population de souris bien connue des chercheurs, nommée BXD, utilisée dans le cadre d’une démarche nommée «real-life genetics». Leur génome, qui reproduit les variations génétiques se développant naturellement au sein d’une population, est très largement décodé.

En analysant ces génomes en fonction de la longévité de chaque souris, l’équipe de recherche de Johan Auwerx, directeur du Laboratoire de physiologie intégrative et systémique (LISP) de l’EPFL, a pu mettre en évidence un groupe de trois gènes, situés sur le chromosome 2, dont nul ne se méfiait jusqu’ici qu’ils jouaient un rôle dans le vieillissement. Or les chiffres montrent qu’une diminution de 50% de l’expression de ces gènes augmente de 250 jours environ l’espérance de vie des souris.

… et les exagérer chez les vers pour prolonger leur durée de vie
Ce constat fait, les chercheurs ont reproduit ces variations chez un ver nématode (Caenorhabidtis elegans), très utilisé en laboratoires. «En diminuant artificiellement la fabrication de ces protéines durant la croissance des vers, nous avons significativement augmenté leur longévité», affirme Johan Auwerx. L’espérance de vie moyenne de ces vers a ainsi passé de 19 à plus de 30 jours. Divers tests ont ensuite permis d’isoler le point commun à tous les mécanismes impliquant une variation de la longévité. Au centre de l’attention, des protéines nommées MRP («mitochondrial ribosomal proteins»), dont la présence est inversement proportionnelle à la longévité.

Un stress qui prolonge la vie
Restait encore à comprendre quel mécanisme produisait cet allongement de la vie. Les chercheurs sont parvenus à la conclusion qu’un manque de cette protéine à certains moments clés du développement créait au sein des mitochondries une réaction de stress particulière, nommée «unfolded protein response» (UPR). «La force de cette réponse se trouve être directement proportionnelle à la durée de vie, reprend Johan Auwerx. Nous avons toutefois remarqué qu’elle se manifestait davantage si le déséquilibre protéinique – soit la diminution des MRP – intervenait au jeune âge. Une telle stimulation à l’âge adulte n’a pas eu d’effets sur la longévité des vers.»

A noter que ces effets peuvent être obtenus sans manipulation génétique, car les mitochondries sont sensibles à certains antibiotiques. «Une exposition à certains médicaments disponibles sur le marché suffit à inhiber le fonctionnement de leurs ribosomes et à provoquer la réaction souhaitée», assure Johan Auwerx.

Des vieux plus vigoureux, des jeunes plus fatigués
«Déséquilibrés» dans leurs protéines mitochondriales, ces organismes simples ne voient pas juste s’allonger une vieillesse décadente. «A l’âge mûr, soit 13 jours, les vers traités bougent deux fois plus que les autres. Vers 20 jours, cette différence est encore plus spectaculaire car les individus «témoins» sont souvent déjà grabataires», ajoute Laurent Mouchiroud, chercheur au LISP et co-auteur de l’étude. Grâce à un logiciel modifié par des collègues de la faculté Informatique et communications de l’EPFL, il a pu suivre, mesurer et qualifier les mouvements de très nombreux vers durant toute la durée de leur vie et constater que ceux qui avaient subi le traitement avaient beaucoup plus d’endurance et d’énergie. «De plus, la structure de leurs muscles reste bien meilleure», précise-t-il.

Les individus soumis aux antibiotiques au début de leur vie – par exemple au stade larvaire – présentent toutefois également quelques caractéristiques a priori moins favorables. Leur développement est légèrement ralenti, ils pondent moins d’œufs et leur vitalité est diminuée au tout début de l’âge adulte, soit vers les trois jours. «Cela peut faire penser à l’état vaguement grippal que l’on ressent parfois après un vaccin, illustre Laurent Mouchiroud. Mais la réaction au stress dans les mitochondries – donc le potentiel d’allongement de l’espérance de vie – perdure après la phase de traitement.»

Tout indique que les mécanismes observés et éprouvés chez les vers sont également à l’œuvre pour les souris. D’autres études seront nécessaires pour confirmer que le vieillissement et ses effets délétères pourront bel et bien être ralentis également chez les mammifères grâce à l’apport d’antibiotiques à des moments précis. «Ces recherches permettent d’espérer non seulement d’augmenter l’espérance de vie, mais surtout d’augmenter la durée de la vitalité, et ce avec de simples médicaments comme ces antibiotiques», conclut Johan Auwerx.

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